Новые возможности в снижении сердечно-сосудистого риска при сахарном диабете 2-го типа

В Москве при поддержке Министерства здравоохранения Российской Федерации и Национальной Ассоциации Эндокринологов прошел Всероссийский диабетологический конгресс. В рамках конгресса подробно рассматривался вопрос необходимости уменьшения сердечно-сосудистого риска при применении сахароснижающих препаратов у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (СД2).

Интерес к данной проблеме не случаен, так как у больных СД в 2-5 раз  выше частота сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), таких как: дислипидемия, артериальная гипертензия, диастолическая дисфункция, хроническая сердечная недостаточность (69, 80, 75, 22% случаев, соответственно) , по сравнению с людьми без СД,

В 2011 г. показатели распространенности СД в мире составили 366 млн. человек и, по прогнозам, эти цифры  к 2030 г. могут достигнуть 552 млн.  Только в России в 2010 г., по данным Всемирной федерации диабета, было более 9,5 млн. пациентов с СД, у 80–90% из которых диагностировали СД 2-го типа (СД 2). 

Президент Европейской ассоциации по изучению диабета, профессор Эндрю Болтон (Великобритания) с тревогой отметил, что на современном этапе по причине СД каждый год умирают 3,2 млн. пациентов, и эта цифра не является окончательной.

В связи с тем, что сегодня СД 2 рассматривают в качестве эквивалента наличия клинически значимых ССЗ,  то ими обусловлена смертность 70% пациентов.

Надежным ориентиром компенсации СД и адекватности проводимой терапии во всем мире считают показатели гликозилированного гемоглобина (HbA1c),  снижение которого только на 1% приводит к уменьшению риска ССЗ на 16-20%.  

Однако установлено, что собственно гликемическая нагрузка (уровень глюкозы в крови) также является независимым фактором риска развития, например, инфаркта миокарда.  Согласно результатам исследования DECODE, случаи гликемии более 8 ммоль/л приводят к двукратному увеличению риска ССЗ у пациентов с СД.

Тем не менее, Заместитель директора ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России по научной работе, Директор НИИ диабета; Главный ученый секретарь общественной организации «Российская ассоциация эндокринологов», Член-корреспондент РАН, профессор М.В. Шестакова подчеркивает, что адекватная коррекция гликемии позволяет снизить на 50-70% микрососудистые осложнения СД (нефропатии, ретинопатии, полинейропатии); однако сложно осуществлять контроль за ССЗ, так называемыми макрососудистыми осложнениями.

Если учесть, что показатели HbA1c прямо коррелируют со среднесуточной концентрацией глюкозы в крови,  то при любых значениях HbA1c следует мониторировать гликемию, как натощак, так и через 2 ч после еды (постпрандиальный уровень).  Необходимо отметить, что постпрандиальной гипергликемией опосредованы такие маркеры ССЗ, как: оксидативный стресс, толщина комплекса интима-медиа сонных артерий, эндотелиальная дисфункция.
 
Вероятно, это обусловлено тем, что независимым фактором роста показателей смертности от ССЗ у пациентов с СД считают также колебания уровня гликемии не только в сторону высоких, но и в направлении более низких значений.  По мнению проф. М.В. Шестаковой, шансы возникновения острого сердечно-сосудистого события у больных, перенесших гипогликемию, на 79% выше, чем у пациентов без нее.

Не менее важно при лечении СД добиваться стабилизации массы тела пациентов,  так как у многих из них она избыточна, или наблюдают ожирение. Данный факт обусловлен метаболическим синдромом, в структуре которого развивается СД 2, вариантами медикаментозного лечения СД 2 (например, полипрагмазией), нерациональным образом жизни, питания и повседневной активности больных.  В то же время, на каждые 5 баллов индекса массы тела приходятся почти 30% сердечно-сосудистого риска.

В частности, в исследовании ACCORD пациенты, которые получали интенсивную терапию, набирали массу тела (более 10 кг от исходных значений) в два раза быстрее группы стандартного лечения (27,8% по сравнению с 14,1%), что сопровождалось повышением риска ССЗ и смертности.  

Исследование ACCORD не только подтвердило негативное влияние избыточной массы тела и ожирения на прогноз лечения СД 2 и сердечно-сосудистый риск, но, наряду с исследованиями ADVANCE и VADT, заставило специалистов задуматься о преимуществах стандартной терапии СД перед его стремительным и агрессивным лечением с целью максимального и быстрого снижения гликемии.  По словам проф. М.В. Шестаковой исследование ACCORD сопровождалось «негативным сердечно-сосудистым результатом», так как, несмотря на достижение «идеального» уровня HbA1c 3,5%, смертность от ССЗ выросла на 20-22%.

Необходимо отметить, что в настоящее время происходит смена концептуальных парадигм в лечении СД 2, которая заключается в переносе фокуса внимания специалистов от глюкоцентрической теории с жестким гликемическим контролем (победить сахар – спасти пациента) на максимально персонализированный подход в виде сахароснижающей терапии (в том числе, комбинированной), направленной на последовательную перестройку образа жизни пациентов на основании оптимизирующих рекомендаций по диете и физическим нагрузкам и на сведение к минимуму побочных эффектов.  

Последняя задача выполнима  за счет отказа от каскадного наращивания фармакотерапии и перехода к предпочтительному применению антигипергликемических (сахароснижающих) средств, вместо гипогликемизирующих препаратов (гравицентрическая концепция).  

Кроме того, проф. М.В. Шестакова считает, что для каждого пациента следует индивидуализировать целевые показатели HbA1c: от 6,5% при неосложненном течении СД 2, до 8% у пожилых пациентов с тяжелыми ССЗ, так как наименьший риск сердечно-сосудистых событий наблюдают при уровне от 7 до 8,5%. В настоящее время российские и зарубежные ассоциации эндокринологов основываются на дифференцированном выборе целей сахароснижающей терапии СД 2. К приоритетным задачам относят снижение риска гипогликемии и сердечно-сосудистых событий. То есть, препараты для лечения СД 2 должны не только не усугублять течение сосудистых осложнений, но и предупреждать их возникновение; в идеале – обеспечивать профилактику сердечно-сосудистой смертности.

Терапию СД 2 начинают при минимальном исходном уровне НbА1с 6,5–7,5%.  Контроль осуществляют не реже 1 раза в 3 мес.  Эффективным считают темп снижения НbA1c > 1,0 % за 6 мес. наблюдения;  в этот же срок принимают решение об интенсификации терапии.

Пересмотр базисных подходов к терапии СД 2 был отчасти обусловлен появлением инкретин-ориентированных препаратов.
 
Установлено, что СД 2 представляет собой хроническое прогрессирующее заболевание, для которого характерна гипергликемия, постепенное торможение функции бета-клеток поджелудочной железы, секретирующих инсулин, и угнетение чувствительности тканей к нему.  Среди причин функциональной недостаточности бета-клеток выделяют нарушение инсулинотропных стимулов из желудочно-кишечного тракта, слизистая оболочка которого в норме в ответ на прием пищи продуцирует гормоны семейства инкретинов: глюкагоно-подобный полипептид-1 (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП). ГПП-1 и ГИП увеличивают синтез инсулина и его секрецию бета-клетками поджелудочной железы, подавляют выделение глюкагона, замедляют опорожнение желудка, усиливают чувство насыщения.

Активность ГПП-1 и ГИП подавляет фермент дипептидил пептидаза-4 (ДПП-4). Поэтому основной механизм действия новой группы препаратов, ингибиторов ДПП-4, заключается в угнетении действия фермента ДПП-4, что приводит к выраженному позитивному влиянию на постпрандиальные уровни гликемии и показатели HbA1c.
К группе ингибиторов ДПП-4 относят новый перспективный препарат алоглиптин. Уникальное строение алоглиптина, с 3D структурой ДПП-4 в основе, обеспечивает высокую эффективность и селективность препарата. Последнее свойство алоглиптина в отношении ДПП-4 более чем в 10000 раз превосходит его сходное действие в отношении ДПП-8 и ДПП-9.

По данным многоцентрового рандомизированного двойного слепого исследования EXANINE, алоглиптин продемонстрировал кардиологическую безопасность при применении у 5380 пациентов с СД 2, в краткосрочном периоде после острого коронарного синдрома. Частота клинически значимых нежелательных явлений при этом была сопоставима с плацебо.

В многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании ENDURE, с участием 5789 пациентов с СД 2, было установлено устойчивое сахароснижающее действие алоглиптина в дозе 25 мг/сут в течение 2 лет, в том числе, в случаях неудовлетворительного контроля гликемии при монотерапии метформином. Кроме того, алоглиптин был статистически достоверно более эффективен по сравнению с терапией глипизидом (в дозе 5-20 мг/сут) в комбинации с метформином к 104 неделе лечения. Терапия алоглиптином также сопровождалась уменьшением массы тела и более низкой частотой случаев гипогликемии по сравнению с терапией глипизидом. Алоглиптин не повышал риск развития панкреатита. Частота значимых сердечно-сосудистых событий была одинакова в группах алоглиптина и глипизида.

Абсолютная биодоступность алоглиптина составляет примерно 100%. Препарат принимают независимо от приема пищи, без риска кумуляции в организме. Распределение в тканях хорошее, средний терминальный период полувыведения – около 21 ч. Риск лекарственного взаимодействия низкий. Поэтому терапия алоглиптином как в монотерапии, так и в комбинации с другими сахароснижающими препаратами хорошо переносима. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести необходимо корректировать дозу.

С целью улучшения гликемического контроля в случаях неэффективности диетотерапии и физических нагрузок препарат алоглиптин применяют по 25 мг 1 раз в день у взрослых пациентов с СД 2 в качестве монотерапии или в сочетании с инсулином, а также другими антидиабетическими препаратами (метформином, пиоглитазоном).

В целом, при назначении терапии СД 2 предпочтение следует отдавать сахароснижающим препаратам с минимальным риском развития гипогликемических состояний. Указанному требованию в определенной степени отвечает метформин. После появления инкретин-ориентированных средств, при неэффективности монотерапии метформином, рекомендуют комбинировать его с ингибиторами ДПП-4.  Наилучшим выбором в данной группе считают препарат алоглиптин.

В частности, профессор Эндрю Болтон указал на терапевтическую перспективность сочетания алоглиптина и метформина: «С одной стороны, алоглиптин повышает секрецию инсулина и тормозит выработку глюкагона. С другой стороны, метформин подавляет образование глюкозы в печени и усиливает процессы утилизации глюкозы в мышечной ткани. Таким образом, налицо не только взаимодополняющее действие, но и значительное снижение риска гликемии».

Алоглиптин, как ингибитор ДПП-4, оказывает устойчивое антигипогликемическое действие и приводит к протективному эффекту на бета-клетки поджелудочной железы при СД 2 за счет сохранения инкретиновой активности ГПП-1 и ГИП. алоглиптин  позволяет контролировать массу тела; предупреждает развитие гипогликемических состояний и суточных колебаний уровня глюкозы; нейтрален в отношении сердечно-сосудистого риска; для препарата характерно незначительное количество побочных эффектов, в том числе, связанных с сердечно-сосудистой деятельностью.

В Москве при поддержке Министерства здравоохранения Российской Федерации и Национальной Ассоциации Эндокринологов прошел Всероссийский диабетологический конгресс. В рамках конгресса подробно рассматривался вопрос необходимости уменьшения сердечно-сосудистого риска при применении сахароснижающих препаратов у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (СД2).

Интерес к данной проблеме не случаен, так как у больных СД в 2-5 раз  выше частота сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), таких как: дислипидемия, артериальная гипертензия, диастолическая дисфункция, хроническая сердечная недостаточность (69, 80, 75, 22% случаев, соответственно) , по сравнению с людьми без СД,

В 2011 г. показатели распространенности СД в мире составили 366 млн. человек и, по прогнозам, эти цифры  к 2030 г. могут достигнуть 552 млн.  Только в России в 2010 г., по данным Всемирной федерации диабета, было более 9,5 млн. пациентов с СД, у 80–90% из которых диагностировали СД 2-го типа (СД 2). 

Президент Европейской ассоциации по изучению диабета, профессор Эндрю Болтон (Великобритания) с тревогой отметил, что на современном этапе по причине СД каждый год умирают 3,2 млн. пациентов, и эта цифра не является окончательной.

В связи с тем, что сегодня СД 2 рассматривают в качестве эквивалента наличия клинически значимых ССЗ,  то ими обусловлена смертность 70% пациентов.

Надежным ориентиром компенсации СД и адекватности проводимой терапии во всем мире считают показатели гликозилированного гемоглобина (HbA1c),  снижение которого только на 1% приводит к уменьшению риска ССЗ на 16-20%.  

Однако установлено, что собственно гликемическая нагрузка (уровень глюкозы в крови) также является независимым фактором риска развития, например, инфаркта миокарда.  Согласно результатам исследования DECODE, случаи гликемии более 8 ммоль/л приводят к двукратному увеличению риска ССЗ у пациентов с СД.

Тем не менее, Заместитель директора ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России по научной работе, Директор НИИ диабета; Главный ученый секретарь общественной организации «Российская ассоциация эндокринологов», Член-корреспондент РАН, профессор М.В. Шестакова подчеркивает, что адекватная коррекция гликемии позволяет снизить на 50-70% микрососудистые осложнения СД (нефропатии, ретинопатии, полинейропатии); однако сложно осуществлять контроль за ССЗ, так называемыми макрососудистыми осложнениями.

Если учесть, что показатели HbA1c прямо коррелируют со среднесуточной концентрацией глюкозы в крови,  то при любых значениях HbA1c следует мониторировать гликемию, как натощак, так и через 2 ч после еды (постпрандиальный уровень).  Необходимо отметить, что постпрандиальной гипергликемией опосредованы такие маркеры ССЗ, как: оксидативный стресс, толщина комплекса интима-медиа сонных артерий, эндотелиальная дисфункция.
 
Вероятно, это обусловлено тем, что независимым фактором роста показателей смертности от ССЗ у пациентов с СД считают также колебания уровня гликемии не только в сторону высоких, но и в направлении более низких значений.  По мнению проф. М.В. Шестаковой, шансы возникновения острого сердечно-сосудистого события у больных, перенесших гипогликемию, на 79% выше, чем у пациентов без нее.

Не менее важно при лечении СД добиваться стабилизации массы тела пациентов,  так как у многих из них она избыточна, или наблюдают ожирение. Данный факт обусловлен метаболическим синдромом, в структуре которого развивается СД 2, вариантами медикаментозного лечения СД 2 (например, полипрагмазией), нерациональным образом жизни, питания и повседневной активности больных.  В то же время, на каждые 5 баллов индекса массы тела приходятся почти 30% сердечно-сосудистого риска.

В частности, в исследовании ACCORD пациенты, которые получали интенсивную терапию, набирали массу тела (более 10 кг от исходных значений) в два раза быстрее группы стандартного лечения (27,8% по сравнению с 14,1%), что сопровождалось повышением риска ССЗ и смертности.  

Исследование ACCORD не только подтвердило негативное влияние избыточной массы тела и ожирения на прогноз лечения СД 2 и сердечно-сосудистый риск, но, наряду с исследованиями ADVANCE и VADT, заставило специалистов задуматься о преимуществах стандартной терапии СД перед его стремительным и агрессивным лечением с целью максимального и быстрого снижения гликемии.  По словам проф. М.В. Шестаковой исследование ACCORD сопровождалось «негативным сердечно-сосудистым результатом», так как, несмотря на достижение «идеального» уровня HbA1c 3,5%, смертность от ССЗ выросла на 20-22%.

Необходимо отметить, что в настоящее время происходит смена концептуальных парадигм в лечении СД 2, которая заключается в переносе фокуса внимания специалистов от глюкоцентрической теории с жестким гликемическим контролем (победить сахар – спасти пациента) на максимально персонализированный подход в виде сахароснижающей терапии (в том числе, комбинированной), направленной на последовательную перестройку образа жизни пациентов на основании оптимизирующих рекомендаций по диете и физическим нагрузкам и на сведение к минимуму побочных эффектов.  

Последняя задача выполнима  за счет отказа от каскадного наращивания фармакотерапии и перехода к предпочтительному применению антигипергликемических (сахароснижающих) средств, вместо гипогликемизирующих препаратов (гравицентрическая концепция).  

Кроме того, проф. М.В. Шестакова считает, что для каждого пациента следует индивидуализировать целевые показатели HbA1c: от 6,5% при неосложненном течении СД 2, до 8% у пожилых пациентов с тяжелыми ССЗ, так как наименьший риск сердечно-сосудистых событий наблюдают при уровне от 7 до 8,5%. В настоящее время российские и зарубежные ассоциации эндокринологов основываются на дифференцированном выборе целей сахароснижающей терапии СД 2. К приоритетным задачам относят снижение риска гипогликемии и сердечно-сосудистых событий. То есть, препараты для лечения СД 2 должны не только не усугублять течение сосудистых осложнений, но и предупреждать их возникновение; в идеале – обеспечивать профилактику сердечно-сосудистой смертности.

Терапию СД 2 начинают при минимальном исходном уровне НbА1с 6,5–7,5%.  Контроль осуществляют не реже 1 раза в 3 мес.  Эффективным считают темп снижения НbA1c > 1,0 % за 6 мес. наблюдения;  в этот же срок принимают решение об интенсификации терапии.

Пересмотр базисных подходов к терапии СД 2 был отчасти обусловлен появлением инкретин-ориентированных препаратов.
 
Установлено, что СД 2 представляет собой хроническое прогрессирующее заболевание, для которого характерна гипергликемия, постепенное торможение функции бета-клеток поджелудочной железы, секретирующих инсулин, и угнетение чувствительности тканей к нему.  Среди причин функциональной недостаточности бета-клеток выделяют нарушение инсулинотропных стимулов из желудочно-кишечного тракта, слизистая оболочка которого в норме в ответ на прием пищи продуцирует гормоны семейства инкретинов: глюкагоно-подобный полипептид-1 (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП). ГПП-1 и ГИП увеличивают синтез инсулина и его секрецию бета-клетками поджелудочной железы, подавляют выделение глюкагона, замедляют опорожнение желудка, усиливают чувство насыщения.

Активность ГПП-1 и ГИП подавляет фермент дипептидил пептидаза-4 (ДПП-4). Поэтому основной механизм действия новой группы препаратов, ингибиторов ДПП-4, заключается в угнетении действия фермента ДПП-4, что приводит к выраженному позитивному влиянию на постпрандиальные уровни гликемии и показатели HbA1c.
К группе ингибиторов ДПП-4 относят новый перспективный препарат алоглиптин. Уникальное строение алоглиптина, с 3D структурой ДПП-4 в основе, обеспечивает высокую эффективность и селективность препарата. Последнее свойство алоглиптина в отношении ДПП-4 более чем в 10000 раз превосходит его сходное действие в отношении ДПП-8 и ДПП-9.

По данным многоцентрового рандомизированного двойного слепого исследования EXANINE, алоглиптин продемонстрировал кардиологическую безопасность при применении у 5380 пациентов с СД 2, в краткосрочном периоде после острого коронарного синдрома. Частота клинически значимых нежелательных явлений при этом была сопоставима с плацебо.

В многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании ENDURE, с участием 5789 пациентов с СД 2, было установлено устойчивое сахароснижающее действие алоглиптина в дозе 25 мг/сут в течение 2 лет, в том числе, в случаях неудовлетворительного контроля гликемии при монотерапии метформином. Кроме того, алоглиптин был статистически достоверно более эффективен по сравнению с терапией глипизидом (в дозе 5-20 мг/сут) в комбинации с метформином к 104 неделе лечения. Терапия алоглиптином также сопровождалась уменьшением массы тела и более низкой частотой случаев гипогликемии по сравнению с терапией глипизидом. Алоглиптин не повышал риск развития панкреатита. Частота значимых сердечно-сосудистых событий была одинакова в группах алоглиптина и глипизида.

Абсолютная биодоступность алоглиптина составляет примерно 100%. Препарат принимают независимо от приема пищи, без риска кумуляции в организме. Распределение в тканях хорошее, средний терминальный период полувыведения – около 21 ч. Риск лекарственного взаимодействия низкий. Поэтому терапия алоглиптином как в монотерапии, так и в комбинации с другими сахароснижающими препаратами хорошо переносима. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести необходимо корректировать дозу.

С целью улучшения гликемического контроля в случаях неэффективности диетотерапии и физических нагрузок препарат алоглиптин применяют по 25 мг 1 раз в день у взрослых пациентов с СД 2 в качестве монотерапии или в сочетании с инсулином, а также другими антидиабетическими препаратами (метформином, пиоглитазоном).

В целом, при назначении терапии СД 2 предпочтение следует отдавать сахароснижающим препаратам с минимальным риском развития гипогликемических состояний. Указанному требованию в определенной степени отвечает метформин. После появления инкретин-ориентированных средств, при неэффективности монотерапии метформином, рекомендуют комбинировать его с ингибиторами ДПП-4.  Наилучшим выбором в данной группе считают препарат алоглиптин.

В частности, профессор Эндрю Болтон указал на терапевтическую перспективность сочетания алоглиптина и метформина: «С одной стороны, алоглиптин повышает секрецию инсулина и тормозит выработку глюкагона. С другой стороны, метформин подавляет образование глюкозы в печени и усиливает процессы утилизации глюкозы в мышечной ткани. Таким образом, налицо не только взаимодополняющее действие, но и значительное снижение риска гликемии».

Алоглиптин, как ингибитор ДПП-4, оказывает устойчивое антигипогликемическое действие и приводит к протективному эффекту на бета-клетки поджелудочной железы при СД 2 за счет сохранения инкретиновой активности ГПП-1 и ГИП. алоглиптин  позволяет контролировать массу тела; предупреждает развитие гипогликемических состояний и суточных колебаний уровня глюкозы; нейтрален в отношении сердечно-сосудистого риска; для препарата характерно незначительное количество побочных эффектов, в том числе, связанных с сердечно-сосудистой деятельностью.