Нестероидные противовоспалительные средства влияют на мембраны клеток
Американские ученые обнаружили важный механизм неспецифического действия лекарственных средств — аллостерическую модуляцию функции белков. Результаты открытия позволят заранее получать информацию о возможных побочных эффектах новых молекул. Было обнаружено, что три распространенных препарата из группы нестероидных противовоспалительных средств по этому механизму изменяют поведение ферментов, на которые не действуют напрямую.
Исходно исследователи рассматривали роль клеточной мембраны в регуляции активности «клеточных ножниц», группы ферментов, расположенных в мембране и называемых еще ромбоидными протеазами (rhomboid proteases). Их роль состоит в расщеплении белков либо с целью их последующего разрушения, либо в ходе передачи сигнала. Для правильной работы ромбоидных протеаз важна специфичность их взаимодействия с субстратами, чтобы разрезались правильно выбранные белки. Обычные субстраты для этих ферментов обладают нестабильной структурой трансмембранных участков.
Как выяснилось, изменение физических свойств мембраны, предоставляющей «опору» белкам, приводит к тому, что ромбоидные протеазы проявляют активность в отношении более стабильных молекул и разрезают свои субстраты в нетипичных местах. После обработки клеток химическими веществами, которые увеличивали гибкость мембраны, нарушалось правильное расщепление белка-предшественника амилоида и некоторых других.
При обработке клеток некоторыми из НПВС (флурбипрофеном, индометацином и сулиндаком) в концентрациях, близких к таковым в плазме пациентов, тоже повышалась гибкость мембран, и увеличивалось количество молекул, в отношении которых проявляли активность ромбоидные протеазы. Возможно, что этот механизм отвечает за побочное действие НПВС при их продолжительном применении.
Для оценки физических свойств мембран клеток авторы оценивали температуру их плавления. Они предлагают использовать этот метод в доклинических исследованиях новых лекарственных средств.
