Необычный железосернистый фермент поможет в разработке новых антибиотиков

Железосернистый протеин IspH играет важную роль в процессе метаболизма терпенов у некоторых патогенов. Механизм этой реакции открывает путь к созданию новых антибиотиков, в особенности обладающих противомалярийным и противотуберкулёзным действием. И вот, изучая этот фермент, сотрудники Мюнхенского технического университета (Германия) открыли у него новую способность: оказывается, IspH может взаимодействовать сразу с двумя совершенно разными классами молекул.

Результаты исследования подробно освещены в журнале Nature Communications.

Терпены — один из самых больших и многообразных классов природных соединений, самыми очевидными примерами которых являются такие гормоны, как холестерин и эстроген. Во всех живых организмах биосинтез сложных терпенов начинается с получения двух универсальных прекурсоров — изопентенилдифосфата (IPP) и диметилаллилдифосфата (DMAPP). При этом млекопитающие и бактерии используют разные биосинтетические пути для синтеза желаемых терпенов. В случае бактерий и патогенных микроорганизмов фермент IspH катализирует последнюю стадию процесса получения IPP и DMAPP. Поэтому вот уже несколько лет наука бьётся над разработкой противомалярийных и противотуберкулёзных препаратов, блокирующих работу фермента IspH.

Изучая методом рентгеновской дифракции взаимодействие некоторых ацетилен-содержащих соединений, ингибирующих работу фермента IspH, учёные сделали неожиданное открытие. Фермент не просто связывается с такими молекулами, а модифицирует их, присоединяя молекулу воды по тройной связи. При этом ацетиленовая группа конвертируется в альдегидную (заметьте, присоединение воды идёт против правила Морковникова) или кетонную. Особенной пикантности открытию добавляет то, что обычно ферменты имеют дело лишь с очень специфическими субстратами, а в данном случае всё совсем необычно: IspH взаимодействует с двумя совершенно разными классами молекул.

Своей необычной «гибкостью» IspH обязан структуре и местоположению его активного центра. Фермент состоит из трёх структурных единиц, центром которых является сульфидный кластер состава [Fe₄S₄]. Эта необычная структура позволяет IspH проводить непростое превращение аллильного спирта в смесь двух изопренов. В то время как другие железосернистые ферменты играют роль электронных проводников, IspH связывается с субстратом, используя для этого свой сульфидный кластер.

Интересно также следующее. IspH — всего лишь третий в списке ферментов, способных конвертировать ацетиленсодержащие молекулы. Кроме того, до сих пор не известен ни один иной железосодержащий катализатор, могущий проводить описанное выше превращение.

Таким образом, обнаруженное свойство IspH может быть использовано для разработки новых активных фармацевтических препаратов, действие которых направлено в первую очередь против малярии и туберкулёза.

Подготовлено по материалам Мюнхенского технического университета.

Железосернистый протеин IspH играет важную роль в процессе метаболизма терпенов у некоторых патогенов. Механизм этой реакции открывает путь к созданию новых антибиотиков, в особенности обладающих противомалярийным и противотуберкулёзным действием. И вот, изучая этот фермент, сотрудники Мюнхенского технического университета (Германия) открыли у него новую способность: оказывается, IspH может взаимодействовать сразу с двумя совершенно разными классами молекул.

Результаты исследования подробно освещены в журнале Nature Communications.

Терпены — один из самых больших и многообразных классов природных соединений, самыми очевидными примерами которых являются такие гормоны, как холестерин и эстроген. Во всех живых организмах биосинтез сложных терпенов начинается с получения двух универсальных прекурсоров — изопентенилдифосфата (IPP) и диметилаллилдифосфата (DMAPP). При этом млекопитающие и бактерии используют разные биосинтетические пути для синтеза желаемых терпенов. В случае бактерий и патогенных микроорганизмов фермент IspH катализирует последнюю стадию процесса получения IPP и DMAPP. Поэтому вот уже несколько лет наука бьётся над разработкой противомалярийных и противотуберкулёзных препаратов, блокирующих работу фермента IspH.

Изучая методом рентгеновской дифракции взаимодействие некоторых ацетилен-содержащих соединений, ингибирующих работу фермента IspH, учёные сделали неожиданное открытие. Фермент не просто связывается с такими молекулами, а модифицирует их, присоединяя молекулу воды по тройной связи. При этом ацетиленовая группа конвертируется в альдегидную (заметьте, присоединение воды идёт против правила Морковникова) или кетонную. Особенной пикантности открытию добавляет то, что обычно ферменты имеют дело лишь с очень специфическими субстратами, а в данном случае всё совсем необычно: IspH взаимодействует с двумя совершенно разными классами молекул.

Своей необычной «гибкостью» IspH обязан структуре и местоположению его активного центра. Фермент состоит из трёх структурных единиц, центром которых является сульфидный кластер состава [Fe₄S₄]. Эта необычная структура позволяет IspH проводить непростое превращение аллильного спирта в смесь двух изопренов. В то время как другие железосернистые ферменты играют роль электронных проводников, IspH связывается с субстратом, используя для этого свой сульфидный кластер.

Интересно также следующее. IspH — всего лишь третий в списке ферментов, способных конвертировать ацетиленсодержащие молекулы. Кроме того, до сих пор не известен ни один иной железосодержащий катализатор, могущий проводить описанное выше превращение.

Таким образом, обнаруженное свойство IspH может быть использовано для разработки новых активных фармацевтических препаратов, действие которых направлено в первую очередь против малярии и туберкулёза.

Подготовлено по материалам Мюнхенского технического университета.