«Необходимо предъявлять к заявителям единые согласованные требования»
Какие процессы при регистрации ЛП по правилам ЕАЭС еще требуют настройки
– Какова логика процедуры регистрации по правилам ЕАЭС? В чем состоят главные новации?
– Правила регистрации лекарственных препаратов в ЕАЭС разрабатывались для гармонизации с международными регистрационными процедурами. В качестве основы были выбраны европейские требования. Обсуждаемые правила существуют не изолированно, а в совокупности с нормативной базой для научных исследований и прикладных разработок – того, что принято называть НИОКР. К регистрационным документам относятся результаты фармацевтической разработки, доклинических и клинических исследований, анализ мониторинга эффективности и безопасности ЛП (фармаконадзора) – где применимо, подтверждение однородности, устойчивости и воспроизводимости производственных процессов, методов контроля качества, стабильности лекарственной формы на протяжении заявляемого срока годности и целого ряда объективно доказанных показателей качества ЛП.
Впервые, с 2014 года и по сей день, правила, относящиеся ко всем этапам жизненного цикла препарата – исследований, разработки, производства, регистрации, дистрибуции, фармаконадзора, – комплексно разрабатывались и обсуждались как между экспертными организациями стран ЕАЭС, так и с профессионалами фармотрасли. Основная задача заключалась в разрешении для стран ЕАЭС медицинского применения ЛП, соответствующих единым стандартам, гармонизированным с международными. Одновременно создавались новые возможности востребованности для международного сотрудничества научных центров, клиник, производственных предприятий и сети товародвижения.
Основные отличия правил фармацевтического права ЕАЭС от национальных таковы: обязательными признаны применение научного подхода и оценка сотрудниками любой организации из жизненного цикла ЛП соответствия выполняемых действий утвержденным нормам, их структурированность, комплексный подход к управлению жизненным циклом ЛП и определение места оценки регистрационного досье и соответствующих изменений независимыми экспертами в системе обеспечения качества ЛП.
Кроме того, у правил ЕАЭС есть прикладные отличия и преимущества. Первое – возможность использовать данные клинических исследований без участия пациентов ЕАЭС, если последний визит последнего пациента имел место до января 2016 года и если ЛП был зарегистрирован в странах ICH* на основе данных представленных исследований.
Еще один нюанс – национальный сертификат GMP страны-производителя можно представлять до 1 января 2022 года. Далее, сертификаты GMP ЕАЭС или на период до 2025 года страны – участницы Союза представляют только производители лекарственной формы и предприятия, выпускающие серии в оборот. Нет необходимости организовывать GMP-проверки для упаковывающих и контрактных лабораторий/производителей, что ускоряет сроки выпуска ЛП в обращение, экономит бюджеты и соответствует правилам надлежащей производственной практики, определяющей возможность распределения фармацевтической ответственности между производителями.
Для фармацевтических субстанций вместо целого ряда документов в регистрационном досье препарата используется СЕР – сертификат соответствия европейской фармакопее. Еще одно отличие – переход к ответственной работе производителей ЛП. Если по российским правилам выпуск серий препарата в гражданский оборот осуществляется по нормативной документации, то благодаря правилам ЕАЭС производители разрабатывают спецификации и системно проводят оценку соответствия установленных и изменяемых процессов самостоятельно утвержденным параметрам качества. Вместе с тем нормативная документация остается востребованной для контроля качества ЛП в сети товародвижения.
– С 1 июля 2021 года во всех странах ЕАЭС (в России – с января) прекратили действовать национальные процедуры. Но переход на общесоюзные регламенты ожидаемо сложный процесс. Какие основные нестыковки и противоречия видят на этом пути фармкомпании?
– Введение любых новых правил вызывает на практике как ожидаемые, так и неожиданные осложнения. Нынешние сложности регистрационных действий в ЕАЭС мы связываем с рядом причин. Во-первых, отсутствует единый уполномоченный орган ЕАЭС, однозначно определяющий процедурные регламенты, обязательные для исполнения всеми странами. Обнаруживаются различия в интерпретации странами-участницами правоприменения общих правил. Например, если Россия является страной признания, то центр экспертиз РФ не считает возможным задавать вопросы заявителю для прояснения отдельных, возможно, страноспецифичных аспектов. По нашему мнению, такой подход существенно увеличивает число отказов России в регистрации ЛП, оценку которых выполняло иное референтное государство. Научные центры экспертиз других стран допускают возможность запросов заявителю, будучи страной признания.
Далее, ненадлежащим образом пока работает единая информационная система ЕАЭС. Предполагалось, что регистрационное досье в формате электронного общего технического документа (э-ОТД), запросы к заявителю и отчеты выкладываются референтной страной в единое информационное пространство с равным для всех стран доступом.
В результате того, что ИТ-доступы разрабатывались в каждой стране отдельно, имеют место технические нестыковки, которые фактически переводят работу с огромными массивами данных в «ручной режим», что становится причиной некорректного раскрытия досье, разного объема видимой информации, искажений. Ситуацию усугубляет недостаточная мощность ИТ-платформы и каналов связи.
Регистрация в ЕС не сразу была переведена в формат э-ОТД. С 2018 года в странах ЕАЭС последовательно применялись разные подходы к приему документов регистрационного досье в формате э-ОТД, различались и возможности их размещения на сайтах национальных регуляторов, и до настоящего времени нет единого понимания нумерации и объема данных в версиях э-ОТД, представляемых в страны признания. Последний факт нас крайне настораживает, поскольку создает риски, как для окончания первичной регистрации в странах признания, так и для управления жизненным циклом ЛП (оценки изменений) после первичной регистрации/приведения в соответствие национальных регистраций требованиям ЕАЭС.
В отличие от правил ЕС, в ЕАЭС нет возможности изъять из процедуры взаимного признания рассмотрение регдосье теми странами признания, которые не согласны с решением референтного государства. В ЕАЭС вопросы рассмотрения разногласий передаются в Экспертный комитет (ЭК) Союза. Совокупность действий по получению окончательного решения непризнающей страны растягивается на срок до полугода. Первичная регистрация не завершается до получения решения каждой из стран. Если использовать европейский опыт, то заявитель может отозвать досье из непризнающей страны, получить решение тех, кто признал, затем внести изменение и заново представить документы в вышеуказанной стране. В ЕАЭС же срок удлиняется значительно, поскольку надо дождаться решения непризнающей страны после ЭК и лишь затем приступить к изменению.
– У вас уже был опыт регистрации по протоколам ЕАЭС? В чем заключаются основные сложности для фармпроизводителей/держателей РУ на данном этапе?
– Мы получили первый очень сложный опыт регистрационных действий по правилам ЕАЭС. Приведу лишь несколько примеров, наиболее показательных. Первый: различия подходов к оценке доказательной базы для методов контроля качества.
Уровень детализации, достаточный для референтной страны, оказался недостаточным для страны признания. Ситуация усугубилась тем, что страна признания считает невозможным задавать уточняющие вопросы заявителю. Данное различие продолжает существовать.
До вступления в силу фармакопеи ЕАЭС и до разъяснений на РегЛек 11-2020 и 05-2021 не было понимания, как указывать ссылки на национальные фармакопеи стран ЕАЭС. Мы представили проект нормативной документации с указанием ссылок на все действующие национальные фармакопеи стран Союза, а следом получили запрос референтной страны убрать все ссылки, кроме ее национальной фармакопеи. Затем одна страна признания запросила внести ссылки на ее действующую национальную фармакопею и после выполнения нами этого требования одобрила ЛП, выписала РУ. Но другая страна признания (без направления запроса) указала, что отсутствие ссылки на ее национальную фармакопею неприемлемо, так как национальная фармакопея референтной страны не действует на ее территории (неоспоримо), и отказала в регистрации. Впоследствии этот вопрос был прояснен регуляторами и сейчас упорядочен. Вместе с тем его изучение проводилось и с учетом негативных для нас последствий ввиду отсутствия заблаговременного урегулирования между странами.
Еще пример: при приведении в соответствие национальных регистраций правилам ЕАЭС действует требование – предоставить результаты пользовательского тестирования листков-вкладышей. Приведению в соответствие подлежат документы ЛП, которые уже применяются пациентами ЕАЭС и не содержат новые действующие вещества. В случае предоставления результатов пользовательского тестирования в исходном досье и после оценки листков-вкладышей мы неоднократно получали запросы на проведение повторного пользовательского тестирования. Эта задача сложно выполнима в течение отведенных 90 календарных дней, принимая во внимание дату получения запроса, администрирование процедуры тестирования, подготовку комплексного ответа, учитывающего все вопросы и технические сложности формирования и валидации ответа в формате э-ОТД.
– Участники рынка указывали на технические трудности при подаче досье и говорили о потенциальном снижении доступности препаратов. Эти опасения обоснованы?
– Технические сложности связаны как с отсутствием единой, целостной, надежно функционирующей информационной платформы ЕАЭС, на которой предполагалась взаимная работа с документами регуляторов и центров экспертиз всех стран, так и с разницей подходов страноспецифичных информационных модулей, реализованных в каждом из государств. Например, заявление на регистрацию формируется с искажениями, обязательно нужно распечатывать и сравнивать версию на портале и на бумаге, так как имеют место сбои, которые сложно устраняются. Процесс длительный.
Далее. В разных странах отличаются валидаторы э-ОТД. Это одна из причин непризнания результатов оценки досье в странах признания, так как они иначе видят структуру досье.
Имеют место и системные ошибки валидации. Мы получили отказ в регистрации, поскольку досье с ответами с нашей стороны прошло валидацию на сайте регулятора, а в научном центре экспертиз надлежащим образом не открылось.
Как отмечалось выше, нет единого согласованного подхода к нумерации и содержанию новых последовательностей при представлении в страны признания.
Сложности приводят к отказам в регистрации, необходимости формирования новых документов и ввоза образцов, стандартов сравнения и оборудования для контроля качества. Есть большой объем документов (сертификаты GMP производителей, отчеты о проведенных инспекциях и прочее), которые имеют срок действия, и требуется длительное время на их обновление, проставление апостиля за рубежом, получение новых стандартов и образцов, которые также имеют срок годности. В подготовке регистрационного досье пересекаются результаты работы клиницистов, производственников, специалистов по управлению цепями поставок и иных отделов. Каждое новое формирование очень трудозатратно, требует отдельного планирования и сложного взаимодействия.
– Как можно оптимизировать межнациональное взаимодействие?
– Прежде всего необходимо прийти к единой интерпретации правил, гармонизировать подходы и правоприменительную практику, а также оптимизировать административные и информационные процессы в пользу заявителя.
В настоящее время именно технические сложности затрудняют регистрационные действия с препаратами, имеющими достаточную доказательную базу необходимости их наличия для терапии, в том числе социально значимых, орфанных заболеваний.
По нашему мнению, преодолению сложностей будет способствовать доработка и надежное функционирование единой информационной платформы для работы регуляторов и центров научных экспертиз. Увеличение мощности каналов связи. Автоматизация действий и устранение «ручного» режима доступа к документам регистрационных дел. Следующий важный пункт – согласование единого (вместо рекомендованного отдельно по странам) методического подхода к формированию, содержанию и нумерации последовательностей э-ОТД и размещение единого инструмента валидации э-ОТД на порталах уполномоченных органов всех стран.
Необходимо предъявлять к заявителям единые согласованные требования, согласовать все рекомендации между всеми странами и ЕЭК и гармонизировать интерпретацию правил и требований к уровню доказательной базы для производственных процессов, которые включают и методы контроля качества.
Улучшит ситуацию переход от расчета сроков процедурных действий в календарных днях на расчет в рабочих днях. Заявители находятся в крайне затруднительном положении, когда необходимо ответить на вопросы, если дата запроса относится, например, к пятнице перед новогодними, майскими и другими долгими праздниками. Для разработчиков, производителей, держателей РУ импортируемых препаратов необходимо еще время на выполнение и проверку переводов документов и согласования на иностранных языках после выверки всех нюансов и отличий в терминологии.
Еще один шаг для оптимизации – возможность получения повторных запросов при приведении национальных регистраций в соответствие требованиям ЕАЭС, так как в настоящее время к отказам приводят редакционные неточности, использование по тексту одного и того же документа разных определений – например, «средняя масса» и «средняя масса таблетки», «любая не идентифицированная примесь» и «любая другая единичная примесь». Досадные неточности – например, «торговое наименование на латинице» вместо «торговое название на английском языке», неточности описания маркировки относительно корректного текста, отраженного на макетах первичной и вторичной упаковки и так далее. Все эти огрехи можно устранить в ходе одного цикла гармонизации.
В процессе оценки регдосье стоит устранить запросы на повторное пользовательское тестирование при корректировке листков-вкладышей, ввиду, как правило, их редакционного характера.
Хотелось бы иметь возможность представлять для контроля качества образцы с одного производства при заявлении двух и более площадок, то есть применять подход, действовавший для российской национальной процедуры. Предоставление образцов от всех производителей увеличивает расходы на регистрацию, усложняет планирование представления досье на регистрацию, создает логистические барьеры – не секрет, что до сих пор доставка импортируемых ЛП затруднена из-за ограничений, введенных в связи с пандемией COVID-19. Нужна возможность дополнительного периода для представления образцов, если заявитель сообщает о трудностях с доставкой конкретного стандарта сравнения, оборудования и так далее.
И в дополнение, мы считаем необходимым дальнейшее развитие правил и требований ЕАЭС с учетом сложностей и длительности переходного периода от национальных к евразийским регистрациям ЛП. Представляется целесообразным продлить период использования данных клинических исследований без участия пациентов ЕАЭС, если последний визит последнего пациента имел место до июля 2021 года (именно эта дата окончательная точка перехода к наднациональной регистрации) и если ЛП был зарегистрирован в странах ICH* на основе данных представленных исследований.
– Какие шаги важно предпринимать фармкомпаниям сейчас, чтобы продолжить работу на едином рынке?
– Результат достигается не посредством внедрения точечных улучшений в отдельных процессах, а в результате одновременных изменений во всех смежных областях, за которые несут ответственность партнеры. Фармацевтическое сообщество ожидает от национальных регуляторов, центров научных экспертиз и ЕЭК реализации единой, целостной, понятной и гармонизированной концепции регистрации ЛП для общего рынка. Вместе с тем профессионалы нормативной отраслевой деятельности, работающие с регистрационными досье, понимают свою ответственность за высокое качество представляемых документов. Это чрезвычайно сложновыполнимая работа. Например, мы сдавали досье, которое заняло бы 811 330 страниц, если бы потребовалось его распечатать. Трудно избежать опечаток и неточностей, работа по подготовке документов досье выполняется сотрудником с фармацевтическим, медицинским или иным смежным образованием без редакторов и корректоров. Специалисты самостоятельно и через отраслевые ассоциации задают вопросы, предлагают уточнения текстов правил, процедур их реализации, направляя и по запросу регуляторов, и инициативно свои предложения и/или участвуя в общественном обсуждении новых правил и их изменений. Мы принимаем активное участие в такой работе, так как именно фармкомпании могут оценить риски для вывода на рынок ЛП и доступности уже одобренных лекарств в случае затруднений в практической реализации процедур, инициативно сообщить о причине сложностей и предложить возможные способы решений. Для этого нужно хорошо ориентироваться в правилах, понимать целостную концепцию разработки и жизненного цикла препарата, привлекать к совместной работе все смежные подразделения, специалисты которых могут оценить достаточность данных для регистрационного досье. Научно-ориентированная целостная система правил ЕАЭС может быть реализована только при взаимодействии профессионалов всех этапов обращения ЛП.
*ICH – International Council on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (Международный совет по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для медицинского применения), в который входят ЕС, США, Япония, Канада, Швейцария, Бразилия, Республика Корея, Сингапур, Китай, Тайвань
