Мышцы не курят

По идее, никотин должен убивать с первой затяжки, вызывая судороги и остановку дыхания. Почему этого не происходит – давняя биохимическая загадка. Причина – единичная замена аминокислоты, отличающая «никотиновые» рецепторы в мозге от, казалось бы, точно таких же рецепторов в мышцах.

Хотя большинство стран отказались от производства химического и биологического оружия (по крайней мере официально), с ведома государства и производятся, и распространяются сигареты, сигары, жевательный и нюхательный табак. И ежегодно жертвами болезней, связанных с курением, нюханием и жеванием, становятся почти 4 миллиона человек. Это самая значительная группа «потенциально предотвращаемой смертности» в развитых странах.

А ведь, по идее, смертей должно быть много больше. Едва ли не с первой затяжкой у человека должно судорогой сводить мышцы – вплоть до остановки дыхания и сердца.

Дело в мишенях – клеточных рецепторах к ацетилхолину, располагающихся на поверхности и мышечных, и нервных клеток. Работающие против этих рецепторов фосфорорганические отравляющие вещества (ФОВ) – зарин, зоман, табун, Vx – вызывают мышечные подёргивания, слабость, судороги и спазмы. Своим действием на мозг никотин обязан точно тому же механизму – связыванию с теми же самыми рецепторами. Но вот загадка: перечисленные выше подёргивания, слабость и спазмы мышц от никотина тоже бывают, но почему-то они гораздо слабее.

Дэннис Доэрти и его коллеги из Калифорнийского технологического института выяснили, почему действие никотина на, казалось бы, одинаковые рецепторы в головном мозге и на поверхности мышц так сильно отличается.

Для того чтобы управлять нашими мышцами, нервы образуют так называемую нервно-мышечную пластинку, в этой области на мышечных клетках и располагаются «никотиновые рецепторы». На самом деле название «никотиновые» обманчиво: нормальному организму они нужны для связывания с ацетилхолином, который выделяют нервные клетки. А никотин просто обладает схожей химической структурой, поэтому действует подобным образом.

Когда ацетилхолин связывается с рецепторами на мышечных клетках, последние возбуждаются и мышцы сокращаются. Возбудить клетку или сделать её более чувствительной, сместив порог возбуждения, можно, просто повысив концентрацию сигнального вещества. Именно это и делают ФОВ, останавливая естественное разрушение эндогенного ацетилхолина в организме – с очень неприятными последствиями. Никотин, по идее, должен действовать точно так же: он тоже связывается с этими рецепторами, которые в головном мозге располагаются уже на нервных клетках.

К счастью курильщиков и табачных магнатов, чувствительность мышечных клеток к никотину гораздо ниже, чем нервных. В противном случае знакомый курильщикам небольшой выброс адреналина и учащение сердцебиение сопровождалось бы мышечными судорогами вплоть до остановки дыхания.

По данным Доэрти и соавторов публикации в Nature,

причина тому – единичная перестановка аминокислотного остатка в 153-й позиции петли В, одной из четырех петель, формирующей активный центр рецептора.

Эффект того или иного вещества на никотиновый рецептор определяется прочностью связывания с аминокислотой триптофаном, располагающейся в активном центре рецептора. Несмотря на то что триптофан присутствует и в мышечном, и в нервном варианте рецептора, из-за упомянутой точечной замены аминокислоты в мышцах он остается для никотина малодоступным. А вот в нервной системе, куда яд проникает уже через 7 секунд после первой затяжки, он реализует весь свой потенциал.

Впрочем, чувство удовлетворения после курения связано не только с «никотиновым» повышением уровня глюкозы и адреналина. В игру вовлекается «гормон радости» дофамин, разрушение которого замедляется другими компонентами табачного дыма. Именно дофамин – «наркотическая» составляющяя вредной привычки, избавиться от которой одними никотиновыми пластырями сложно.

Доэрти и его соавторы, в прочем, и не надеялись найти метод лечения от зловредного пристрастия к курению. Для них «никотиновые» рецепторы – это мишень для лечения болезни Альцгеймера, шизофрении, паркинсонизма, боли, эпилепсии, аутизма, депрессии и нарушения внимания. Теперь, когда структура двух типов никотиновых рецепторов уточнена, работать в этих направлениях будет проще. Заодно решилась и старая биохимическая загадка.