«Мутации могут возникнуть в единственной половой клетке»

Российские ученые разработали и уже внедрили в практику инновационную методику диагностики наследственных вариантов эпилепсии, основанную на использовании секвенирования нового поколения. Что это за метод, и каково его значение для практического здравоохранения и самих больных эпилепсией, рассказала врач-генетик, главный научный сотрудник научно-консультативного отдела ФБГНУ «Медико-генетический научный центр» ФАНО России, профессор Елена Дадали.

Елена Леонидовна, эпилепсия – болезнь, давно известная человечеству, в чем трудность ее диагностики?

— Эпилепсии, действительно, составляют одну из самых распространенных групп заболеваний нервной системы. Считается, что ими страдает более 50 миллионов жителей земного шара. Исследования последних лет показали, что не менее 60% всех случаев эпилепсии имеет наследственную природу, то есть обусловлены различными изменениями в генетическом материале – мутациями генов или хромосомными нарушениями. На сегодняшний день идентифицировано несколько сотен генов, мутации в которых приводят к возникновению различных вариантов эпилепсий (изолированных или сочетающихся с другими симптомами поражения нервной системы или других органов и систем).

Существуют различные типы наследования эпилепсий. Мутантный ген, ответственный за возникновение заболевания, может быть унаследован от больного родителя, однако чаще появление больного ребенка наблюдается в потомстве здоровых родителей, не имеющих родственников, страдающих судорогами. Мутации могут возникнуть в единственной половой клетке одного из родителей, либо оба здоровых родителей являются гетерозиготными носителями мутации в одном и том же гене или носительницей является женщина, имеющая высокий риск рождения сына, страдающего эпилепсией.

Таким образом, если в семье уже есть больной ребенок, или этой болезнью страдает один из родителей, следует обязательно определить, является ли она наследственной, мутации в каком гене привели к ее возникновению, каков риск возникновения эпилепсии у последующих детей, и что надо делать, чтобы предотвратить эту беду. Этим и занимаются врачи-генетики в процессе проведения медико-генетического консультирования в Медико-генетическом научном центре.

Из-за того, что клинические проявления наследственных эпилепсий сходны, а генов, ответственных за их возникновение, много, самым сложным этапом медико-генетического консультирования является диагностика генетического варианта. Последовательный анализ отдельных генов – сложный процесс, требующий много времени и больших экономических затрат, но без уточнения генетического варианта невозможно осуществить профилактику повторного появления больного ребенка в семье.

А есть ли возможность как-то оптимизировать процесс диагностики и снизить затраты на ее проведение?

— Да, в последние годы появилась такая возможность. Это связано с появлением новых методов молекулярной диагностики, прежде всего, секвенирования экзома (суммы всех кодирующих участков генов). Использование этого метода позволяет одновременно тестировать наличие мутаций в нескольких сотнях и даже тысячах генов. Безусловно, от того, какое количество генов тестируется с помощью этого метода, зависит цена исследования. Поэтому с нашей точки зрения самым экономичным способом поиска мутаций является тестирование определенной панели генов, ответственных за возникновение заболеваний со сходной клинической картиной.

Нами создана панель, которая включает 410 генов, ответственных за возникновение заболеваний, в клинической картине которых наблюдаются судороги. Это не только идиопатические эпилепсии, но и болезни обмена веществ, пороки развития мозга, нейродегенеративные заболевания и другие.

В других странах тоже есть такие панели генов? Чем они отличаются от вашей?

— Да, в ряде европейских стран и в США в крупных лабораториях также создаются свои специфические панели генов. В частности, для диагностики наследственных эпилепсий, которые различаются по набору и количеству генов. Однако эти панели в большинстве случаев содержат меньшее количество генов, чем наша. Все исследователи публикуют данные об эффективности своей панели, которая до сих пор не превышала 25%. Наша панель одна из лучших – ее эффективность близка к 40%. Правда, есть проблема – для проведения секвенирования на должном уровне нужен очень хороший секвенатор, а полученные результаты секвенирования должны быть проанализированы специалистом в биоинформатическом анализе. Оценку эффективность своей эпилептической панели я отрабатываю не только в Медико-генетическом научном центре, но и в лаборатории «Геномед».

Кроме того, эффективность использования различных панелей генов напрямую зависит от квалификации докторов, которые направляют к нам больных со всей России для тестирования мутаций. К сожалению, это не всегда делается оправданно, что снижает эффективность диагностики. Поэтому сейчас первоочередная задача Медико-генетического центра заключается в формулировании показаний к назначению секвенирования экзома по различным панелям генов, в том числе эпилептической. В октябре я буду выступать на конференции, которую проводят Российское общества медицинских генетиков и Медико-генетический научный центр, где постараюсь объяснить коллегам клиническую значимость панели и сформировать показания для направления на исследование. Понятно, что абсолютных показаний не существует, но сократить затраты пациентов, уменьшив число случаев, при которых вероятность обнаружения мутаций отсутствует, возможно.

Ваши исследования связаны только с диагностикой или направлены также на повышение эффективности лечения эпилепсий?

— Непосредственно лечением эпилепсии мы не занимаемся. Однако мы начали исследования, целью которых является повышение эффективности лечения некоторых генетических вариантов наследственных эпилепсий. В лаборатории функциональной геномики Медико-генетического научного центра, возглавляемой Михаилом Юрьевичем Скобловым, приступили к работе по определению функциональной значимости различных мутаций в генах натриевых каналов. Надеемся, что это поможет врачам-эпилептологам оптимизировать выбор лекарственного препарата.

Дело в том, что большинство случаев этой группы заболеваний обусловлено нарушением синхронизации процессов открытия и закрытия натриевых каналов нейронов коры головного мозга, необходимых для возникновения разницы потенциалов на наружной и внутренней поверхности мембраны. Различные мутации в генах, белковые продукты которых формируют натриевые каналы, по-разному влияют на их функции. Так, одни мутации приводят к тому, что канал долго не закрывается, в то время как другие мутации не позволяют каналу быстро открыться. В то же время большинство существующих на сегодняшний день противоэпилептических препаратов избирательно влияют на функционирование этих каналов, помогая им либо вовремя закрыться, либо открыться. Вот почему так важно до начала лечения определить функциональную значимость выявленных мутаций в генах.