Миссия выполнима: остановить кровоснабжение раковых клеток

Исследователи из Университета Эмори (США) обнаружили ранее неизвестную функциональность гена INK4a, обычно препятствующего развитию раковых опухолей.

Учёные хорошо знают, что ген INK4a, который кодирует протеин p14 ARF (альтернативная рамка считывания), работает внутри клеток, контролируя их рост и деление (точнее — работает опухолевым супрессором). Исследователи под руководством Эрвина Ван Мейра, сотрудника исследовательского ракового центра при Университете Эмори, к своему удивлению обнаружили, что p14 ARF также способен блокировать индуцируемый опухолью ангиогенез, процесс, посредством которого растущие злокачественные опухоли притягивают новые кровеносные сосуды.

Исследование, результаты которого опубликованы в журнале Journal of Clinical Investigation (статья доступна полностью и бесплатно), помогает лучше понять, каким образом формирующийся и развивающийся рак «общается» с окружающими васкулярными клетками, и способно обеспечить разработку новых лекарств для борьбы с опухолями, рост которых обеспечивается потерей гена, кодирующего p14 ARF (INK4a).

Открытие новой функциональности протеина p14 ARF потребовало нескольких лет кропотливой детективной работы. Ген, кодирующий p14 ARF, оказался очень «скользким» объектом для продуктивных исследований, поскольку растущие в культуре раковые клетки постоянно демонстрировали стойкую тенденцию к отключению или полной потере этого гена. На первый взгляд ничего удивительного в этом не было. Дело в том, что ген, кодирующий p14 ARF (INK4a), не включён в большинстве тканей здорового организма, но немедленно активируется при получении сигналов о ненормальном росте.

Как оказалось, ген INK4a мутирован или полностью заглушён во многих типах раковых образований, включая большинство глиом — чаще всего встречающегося типа рака головного мозга у взрослого человека. Люди, наследующие мутации в гене INK4a, склонны к так называемому меланомно-астроцитомному синдрому, при котором человек одновременно страдает от обоих видов рака, причём в очень агрессивных формах.

На основании предыдущих исследований функциональность протеина p14 ARF всегда связывалась только с геном, кодирующим протеин p53, также часто страдающий от мутаций в раковых клетках. p53 — часть мощнейшего природного охранного механизма супрессирования ракообразования, роль которого заключается в немедленном запуске клеточного апоптоза (преждевременной смерти клетки) в случае появления каких-либо мутаций в молекулах ДНК. Часто говорят: «раковые клетки отказываются умирать» — это как раз связано с мутациями как в самом гене p53 (или, правильнее, TP53), так и в других составляющих механизма клеточного апоптоза, в который включён p53 и некоторые другие протеины.

Как же, по мнению учёных, связаны между собой p53 и p14 ARF? Получая тревожные сигналы о ненормальном росте, ген INK4a запускает синтез белка p14 ARF, роль которого, как считалось, сводится к простой активации гена TP53 на синтез белка p53, что, в свою очередь, приводит к немедленному запуску механизма апоптоза провинившейся клетки. Таким образом, клетка буквально делает себе харакири, не допустив развития и закрепления мутаций. Но всё ли так просто с p14 ARF? Как показало это исследование — никоим образом!

Несколько наблюдений натолкнули учёных на идею о том, что скромный p14 ARF имеет ещё какую-то функциональность, которая никак не связана с деятельностью p53. Ген, кодирующий p14 ARF, оказывается утерянным именно в то время, когда астроцитома становится способной прогрессировать в глиобластому, наиболее смертоносную форму рака головного мозга. При этом образуются большие (по размеру), всё сильнее проникающие в здоровые ткани и более васкулизированные (то есть покрытые плотной сеткой кровеносных сосудов) опухоли. Это раз. Во-вторых, p53 обычно теряется (из-за мутаций перестаёт выполнять хоть какую-то роль) на самых ранних стадиях рака, задолго до перехода астроцитомы в глиобластому (p53 мутировал, клетка с поврежденными ДНК не умерла, а продолжила деление, порождая себе подобных мутантов, и вот результат: астроцитома, небольшая, лишённая кровоснабжения опухоль, которая, потеряв ген INK4a (мутировал), кодирующий синтез именно p14 ARF , превращается в дородную глиобластому, а p53 тут уже совершенно не при чём). Все это, прозрачно намекало на то, что p14 ARF несёт на себе функциональность, независимую от p53.

Исследователям удалось показать, что восстановление присутствия p14 ARF в раковых клетках приводило к потере ими способности к стимуляции прорастания кровеносных сосудов. Как оказалось, p14 ARF заставляет клетки рака мозга (глиобластому) выделять протеин TIMP3, ингибирующий миграцию васкулярных клеток, которые образуют кровеносные сосуды.

Подготовлено по материалам Medical Express.

{mossh}

Исследователи из Университета Эмори (США) обнаружили ранее неизвестную функциональность гена INK4a, обычно препятствующего развитию раковых опухолей.

Учёные хорошо знают, что ген INK4a, который кодирует протеин p14 ARF (альтернативная рамка считывания), работает внутри клеток, контролируя их рост и деление (точнее — работает опухолевым супрессором). Исследователи под руководством Эрвина Ван Мейра, сотрудника исследовательского ракового центра при Университете Эмори, к своему удивлению обнаружили, что p14 ARF также способен блокировать индуцируемый опухолью ангиогенез, процесс, посредством которого растущие злокачественные опухоли притягивают новые кровеносные сосуды.

Исследование, результаты которого опубликованы в журнале Journal of Clinical Investigation (статья доступна полностью и бесплатно), помогает лучше понять, каким образом формирующийся и развивающийся рак «общается» с окружающими васкулярными клетками, и способно обеспечить разработку новых лекарств для борьбы с опухолями, рост которых обеспечивается потерей гена, кодирующего p14 ARF (INK4a).

Открытие новой функциональности протеина p14 ARF потребовало нескольких лет кропотливой детективной работы. Ген, кодирующий p14 ARF, оказался очень «скользким» объектом для продуктивных исследований, поскольку растущие в культуре раковые клетки постоянно демонстрировали стойкую тенденцию к отключению или полной потере этого гена. На первый взгляд ничего удивительного в этом не было. Дело в том, что ген, кодирующий p14 ARF (INK4a), не включён в большинстве тканей здорового организма, но немедленно активируется при получении сигналов о ненормальном росте.

Как оказалось, ген INK4a мутирован или полностью заглушён во многих типах раковых образований, включая большинство глиом — чаще всего встречающегося типа рака головного мозга у взрослого человека. Люди, наследующие мутации в гене INK4a, склонны к так называемому меланомно-астроцитомному синдрому, при котором человек одновременно страдает от обоих видов рака, причём в очень агрессивных формах.

На основании предыдущих исследований функциональность протеина p14 ARF всегда связывалась только с геном, кодирующим протеин p53, также часто страдающий от мутаций в раковых клетках. p53 — часть мощнейшего природного охранного механизма супрессирования ракообразования, роль которого заключается в немедленном запуске клеточного апоптоза (преждевременной смерти клетки) в случае появления каких-либо мутаций в молекулах ДНК. Часто говорят: «раковые клетки отказываются умирать» — это как раз связано с мутациями как в самом гене p53 (или, правильнее, TP53), так и в других составляющих механизма клеточного апоптоза, в который включён p53 и некоторые другие протеины.

Как же, по мнению учёных, связаны между собой p53 и p14 ARF? Получая тревожные сигналы о ненормальном росте, ген INK4a запускает синтез белка p14 ARF, роль которого, как считалось, сводится к простой активации гена TP53 на синтез белка p53, что, в свою очередь, приводит к немедленному запуску механизма апоптоза провинившейся клетки. Таким образом, клетка буквально делает себе харакири, не допустив развития и закрепления мутаций. Но всё ли так просто с p14 ARF? Как показало это исследование — никоим образом!

Несколько наблюдений натолкнули учёных на идею о том, что скромный p14 ARF имеет ещё какую-то функциональность, которая никак не связана с деятельностью p53. Ген, кодирующий p14 ARF, оказывается утерянным именно в то время, когда астроцитома становится способной прогрессировать в глиобластому, наиболее смертоносную форму рака головного мозга. При этом образуются большие (по размеру), всё сильнее проникающие в здоровые ткани и более васкулизированные (то есть покрытые плотной сеткой кровеносных сосудов) опухоли. Это раз. Во-вторых, p53 обычно теряется (из-за мутаций перестаёт выполнять хоть какую-то роль) на самых ранних стадиях рака, задолго до перехода астроцитомы в глиобластому (p53 мутировал, клетка с поврежденными ДНК не умерла, а продолжила деление, порождая себе подобных мутантов, и вот результат: астроцитома, небольшая, лишённая кровоснабжения опухоль, которая, потеряв ген INK4a (мутировал), кодирующий синтез именно p14 ARF , превращается в дородную глиобластому, а p53 тут уже совершенно не при чём). Все это, прозрачно намекало на то, что p14 ARF несёт на себе функциональность, независимую от p53.

Исследователям удалось показать, что восстановление присутствия p14 ARF в раковых клетках приводило к потере ими способности к стимуляции прорастания кровеносных сосудов. Как оказалось, p14 ARF заставляет клетки рака мозга (глиобластому) выделять протеин TIMP3, ингибирующий миграцию васкулярных клеток, которые образуют кровеносные сосуды.

Подготовлено по материалам Medical Express.

{mossh}