Метастатический рак у трехлетнего ребенка исчез после двух курсов экспериментальной терапии
Ученые описали первый в педиатрии случай полной регрессии опухоли у ребенка после лечения специально сконструированными CAR-T-клетками. Пациентом был трехлетний мальчик с химиорезистентной гепатобластомой, у которого после химиотерапии и нескольких операций возник новый метастаз в легком.
Гепатобластома — редкая злокачественная опухоль печени, которая чаще всего поражает детей в возрасте до пяти лет. Со временем она может распространиться за пределы печени, наиболее часто — в легкие. Лечение обычно включает химиотерапию и хирургическое вмешательство. По данным специалистов, доля пациентов, которые остаются живы через пять лет после постановки диагноза или начала лечения, составляет 70 процентов. Но при метастазах шансы значительно снижаются.
Американская команда онкологов и специалистов по клеточной терапии под руководством Дэвида Стеффина (David Steffin) из медицинского колледжа Бейлора в Хьюстоне описала случай трехлетнего мальчика с гепатобластомой, которая продолжила прогрессировать несмотря на необходимое лечение.
Врачи обнаружили опухоль в левой доле печени. К этому моменту она была уже достаточно крупная — размеры достигали 11,2 x 9,6 x 7,1 сантиметра. Кроме того, появились вторичные опухолевые очаги в легком, а результаты обследования указали на возможное поражение костей.
Сперва мальчик прошел три линии химиотерапии. Затем хирурги удалили основную опухоль в печени. Еще две операции понадобились для удаления очагов в легком. Однако болезнь быстро вернулась: снова появились метастазы в легком. Болезнь прогрессировала и не поддавалась стандартной химиотерапии.
Важно уточнить, что гепатобластома у мальчика оказалась GPC3-положительной. Это означает, что в клетках новообразования экспрессируется белок глипикан-3 (Glypican-3), который исследователи используют в качестве мишени для CAR-T-клеток. Речь идет о разновидности клеточной иммунотерапии, при которой собственные T-лимфоциты пациента генетически модифицируют в лаборатории (получают специальный рецептор), чтобы они распознавали белок GPC3, присутствующий на поверхности опухолевых клетках, и уничтожали их.
После рецидива мальчика включили в программу CARE — первой фазы клинического исследования, в котором ученые оценивают безопасность и противоопухолевую активность генетически модифицированных T-лимфоцитов у пациентов с GPC3-положительными солидными опухолями.
У ребенка взяли собственные T-лимфоциты, генетически модифицировали их, заложив сразу несколько функций. Во-первых, встроили ген, кодирующий химерный антигенный рецептор — CAR, который распознает глипикан-3. Проще говоря, исследователи превратили обычные T-лимфоциты в клетки, которые должны искать на поверхности опухолевой клетки определенную молекулярную «метку».
Во-вторых, добавили два гена: IL15, кодирующий интерлейкин-15 — белок-цитокин, который помогает T-лимфоцитам выживать, размножаться и дольше сохранять противоопухолевую активность; а также IL21, кодирующий интерлейкин-21. Он помогает поддерживать активность T-лимфоцитов и усиливать их способность размножаться и дольше атаковать опухолевые клетки.
В-третьих, ученые добавили индуцируемую каспазу-9 — генетический «выключатель безопасности». Если модифицированные T-лимфоциты начинают чрезмерно размножаться и вызывают опасную иммунную реакцию, индуцируемую каспазу-9 можно активировать специальным препаратом, после чего модифицированные клетки запустят собственную гибель.
Измененные в лаборатории клетки ввели пациенту внутривенно. Всего мальчик прошел два курса экспериментальной терапии.
После первого курса ученые зафиксировали частичный ответ. Компьютерная томография показала уменьшение опухолевых очагов. Изменения отслеживали не только с помощью лучевой диагностики, но и по уровню альфа-фетопротеина — важного опухолевого маркера при гепатобластоме.
Спустя восемь недель ребенку ввели вторую дозу CAR-T-клеток. Последующие исследования показали полное исчезновение опухолевых очагов в легком. На их месте оставались только участки рубцовой ткани.
Через 12 месяцев после лечения признаков развития опухоли у мальчика не наблюдали. Важным результатом стало и то, что терапия не вызвала тяжелых осложнений. У ребенка не возникло синдрома высвобождения цитокинов — опасной иммунной реакции, иногда развивающейся после CAR-T-терапии, а также других токсических эффектов, из-за которых пришлось бы ограничивать дозу.
Однако делать вывод о безопасности такой терапии в целом пока рано: описан всего один случай, поэтому исследователям предстоит проверить результаты на других детях.
Научная работа опубликована в журнале The New England Journal of Medicine.
