Малярия в трех частях
Генетический анализ возбудителя малярии позволил понять, почему люди совершенно по-разному реагируют на заболевание. В человеческой фазе жизненного цикла паразита обнаружились три этапа. Один из них – самый опасный.
В это, может быть, трудно поверить, но малярия и на сегодняшний день остаётся самым опасным паразитарным заболеванием, от которого умирает больше всего людей. И хотя исследования малярии ведутся уже более ста лет, о том, как именно ведёт себя возбудитель в человеческом организме, известно очень мало.
За работы по малярии даже два раза давали Нобелевскую премию в начале XX века: Рональду Россу в 1902 году за выявление основного переносчика – комара рода Анофелес и Шарлю Лаверану в 1907 году за открытие возбудителя одного из видов болезни – простейшего Plasmodium falciparum. Однако несмотря на известные биохимические изменения, протекающие в клетке паразита в ходе жизненного цикла, современные методы лечения малоэффективны и основаны, как правило, на стимуляции способностей человеческого организма самому бороться с этим заболеванием.
Современная медицина всё ближе подходит к возможности регулировать состояние не только человеческих, но и паразитарных клеток на генном уровне. Именно это делает работу команды исследователей под руководством учёных из Массачусетского технологического института (MIT), которая в ближайшее время выйдет в печати в Nature, чрезвычайно актуальной.
Им удалось выделить этапы развития паразита непосредственно в крови больных малярией и выяснить, какие гены простейшего активируются на том или ином этапе болезни.
Все биохимические и генетические анализы плазмодия, проводившиеся до сегодняшнего дня, делались в условиях культуры клеток – добавления паразита к эритроцитарной массе, гепатоцитам и другим поражаемым плазмодием клеткам человеческих тканей. При этом получаемые результаты зачастую никак не коррелировали с состоянием пациентов. У одних малярия вызывала тяжелейшую лихорадку, нередко с летальным исходом, у других – состояние, подобное легкой простуде.
Экспериментировать с малярией на живых людях по понятным причинам невозможно.
Поэтому массачусетские учёные изучили 40 образцов крови больных малярией, полученной ими из Сенегала. Затем проводился анализ более 6000 генов P. Falciparum, и после этого ученые применяли расчетные методы для обобщения полученных результатов.
Всех паразитов по их физиологическому состоянию удалось разделить на три группы, отвечающие стадиям активного роста, его стагнации и стрессового ответа на изменение условий окружающей среды – в данном случае активацию иммунной системы человека.
Джоанна Дейли из Гарварда и её коллеги скрупулёзно выделяли 6000 генов из генома паразита, находящегося в «человеческой» фазе жизненного цикла, а затем определяли их состояние – активации или выключения. Подобный метод был разработан прежде для измерения уровня экспрессии того или иного гена в геномике человеческих опухолевых клеток. Адаптировав его для паразита, ученые получили исчерпывающую информацию о группах плазмодия, характеризующихся активацией тех или иных генов.
Вторая стадия исследования – обобщение и классификация – стала возможной благодаря сопоставлению малоизученного генома плазмодия с хорошо известным ученым геномом пекарских дрожжей. Именно за счет такого оригинального подхода Дейли и её коллеги смогли описать три класса состояний паразитов, кардинально отличающихся от тех, что наблюдались при разведении плазмодия в культуре.
Одна из этих групп – паразиты, находящиеся в состоянии сильного стресса. При этом лабораторные данные полностью соответствовали клиническим проявлениям – лихорадке и повышенному содержанию маркеров воспаления в крови.
Эта группа и представляет наибольший интерес для врачей, и именно такие случаи вносят основной вклад в летальность заболевания.
Состояние активации, тоже вынесенное в отдельную группу, обеспечивается функционированием митохондрий плазмодия, раньше считавшихся неактивными.
Ученые считают, что подобный успех связан, в первую очередь, с тем, что они работали с паразитом, полученным непосредственно из цельной крови, а не из культур клеток, и надеются, что уже в скором времени им удастся ближе подойти к созданию совершенно нового класса противомалярийных препаратов. А одна из руководительниц исследования Авив Регев из MIT считает, что разработанный ей и её коллегами метод применим не только для плазмодия, но способен устанавливать физиологическое состояние и других простейших паразитов человека.
