Комбинация иммунотерапии достигает сокращения резервуара в модели ВИЧ

Исследователи пришли к выводу, что стимуляция иммунных клеток с помощью двух противораковых иммунотерапий может уменьшить размер вирусного «резервуара» у SIV-инфицированных нечеловеческих приматов, получавших противовирусные препараты. Резервуар включает в себя иммунные клетки, которые содержат вирус, несмотря на мощную антивирусную терапию.

Результаты, сообщенные в Природная медицина, имеют важные последствия для стремления вылечить ВИЧ, потому что сокращение резервуара не было достигнуто последовательно ранее. Однако комбинированное лечение не предотвращает и не задерживает восстановление вируса после прекращения приема противовирусных препаратов, что показывает, насколько трудным будет достижение излечения. Обезьяны, инфицированные SIV (вирус иммунодефицита обезьян), считаются лучшей моделью заражения ВИЧ у животных.

«Это наполовину полная ситуация», — говорит старший автор, доктор философии Мирко Пайардини. «Мы пришли к выводу, что блокада иммунной контрольной точки, даже очень эффективная комбинация, вряд ли приведет к достижению вирусной ремиссии как отдельного лечения во время антиретровирусной терапии».

Он добавляет, что этот подход может иметь больший потенциал, если сочетается с другими иммуностимулирующими средствами. Или же его можно развернуть в другой точке — когда иммунная система борется с вирусом, создавая среду, богатую целями. Другие исследователи ВИЧ / СПИДа начали проверять эту тактику, говорит он.

Пайардини — адъюнкт-профессор патологии и лабораторной медицины в Медицинской школе Университета Эмори и научный сотрудник Национального исследовательского центра приматов Йеркса. Исследование было проведено в сотрудничестве с соавторами Шари Гордон и Дэвидом Фавром в Университете Северной Каролины в Чапел-Хилл и GlaxoSmithKline; Кэтрин Бар в Университете Пенсильвании; и Джейк Эстес из Орегонского университета здоровья и науки.

«Это было очень сложное исследование, и мы особенно благодарны ветеринарам и персоналу по уходу за животными», — добавляет Пайардини.

Хотя существуют противовирусные препараты, которые могут подавлять ВИЧ до такой степени, что его невозможно обнаружить в крови, вирус внедряется в ДНК иммунных клеток, сводя на нет усилия по его искоренению. Только два человека когда-либо достигли того, что их врачи считают длительным лекарством, и они прошли трансплантацию костного мозга от лейкемии или лимфомы — не очень широко применимы.

Пайардини и его коллеги пришли к выводу, что хроническая вирусная инфекция и рак вызывают сходные состояния «истощения»: присутствуют иммунные клетки (Т-клетки), которые могут бороться с вирусом или раком, но не способны ответить. При длительной инфекции ВИЧ или SIV Т-клетки, содержащие вирус, демонстрируют рецепторы, которые делают их мишенями для ингибиторов контрольных точек, препаратов для иммунотерапии рака, которые предназначены для противодействия истощенному состоянию. В контексте ВИЧ-инфекции эти виды лекарств были в ограниченной степени протестированы на людях, живущих с ВИЧ, которые проходили лечение от рака.

в Природная медицина В работе исследователи использовали обезьяньи биоподобные версии ипилимумаба и ниволумаба, которые блокируют ингибирующие рецепторы CTLA-4 и PD-1 соответственно. Исследователи наблюдали более сильную активацию Т-клеток у обезьян, получавших агенты, блокирующие как CTLA-4, так и PD-1, по сравнению только с блокадой PD-1. Секвенирование ДНК вирусов в крови показало, что более широкий спектр вирусов был реактивирован комбинацией по сравнению с ингибиторами с одной контрольной точкой.

«Мы наблюдали, что объединение блокады CTLA-4 и PD-1 было эффективным в реактивации вируса от латентного периода и обеспечении его видимости для иммунной системы», — говорит Пайардини.

В предыдущих исследованиях ограниченная усадка вирусного резервуара наблюдалась только несовместимо с ингибиторами с одной контрольной точкой или другими иммуностимулирующими средствами. Только у животных, получавших комбинированную терапию, наблюдалось постоянное измеримое и значительное уменьшение размера вирусного резервуара. Это было измерено с помощью «DNAscope», техники визуализации для визуализации инфицированных клеток в тканях, и путем измерения частоты CD4 T-клеток, основных мишеней ВИЧ и SIV, содержащих интактную вирусную ДНК.

Несмотря на этот эффект, после отмены противовирусных препаратов вирус все еще возвращался к тому же уровню у животных, получавших комбинированную терапию.

«Мы полагаем, что это связано с гораздо меньшим количеством вирусных антигенов после длительной антиретровирусной терапии по сравнению с ситуацией с раком», — говорит Джастин Харпер, руководитель лаборатории и первый автор статьи. «Это значительно усложняет работу иммунной системы по распознаванию и уничтожению этих клеток».

Предупреждение: эквивалентная комбинация блокады CTLA-4 и PD-1 у людей была протестирована в контексте лечения рака. Хотя оба типа лекарств могут быть более эффективными вместе, пациенты иногда испытывают побочные эффекты: сильное воспаление, повреждение почек или повреждение печени.

в Природная медицина Исследователи сообщают, что у животных, получавших комбинированное лечение, не наблюдалось сопоставимых побочных эффектов. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, проявляет ли комбинация ингибиторов контрольных точек приемлемый профиль токсичности у людей, живущих с ВИЧ без рака.

Исследователи пришли к выводу, что стимуляция иммунных клеток с помощью двух противораковых иммунотерапий может уменьшить размер вирусного «резервуара» у SIV-инфицированных нечеловеческих приматов, получавших противовирусные препараты. Резервуар включает в себя иммунные клетки, которые содержат вирус, несмотря на мощную антивирусную терапию.

Результаты, сообщенные в Природная медицина, имеют важные последствия для стремления вылечить ВИЧ, потому что сокращение резервуара не было достигнуто последовательно ранее. Однако комбинированное лечение не предотвращает и не задерживает восстановление вируса после прекращения приема противовирусных препаратов, что показывает, насколько трудным будет достижение излечения. Обезьяны, инфицированные SIV (вирус иммунодефицита обезьян), считаются лучшей моделью заражения ВИЧ у животных.

«Это наполовину полная ситуация», — говорит старший автор, доктор философии Мирко Пайардини. «Мы пришли к выводу, что блокада иммунной контрольной точки, даже очень эффективная комбинация, вряд ли приведет к достижению вирусной ремиссии как отдельного лечения во время антиретровирусной терапии».

Он добавляет, что этот подход может иметь больший потенциал, если сочетается с другими иммуностимулирующими средствами. Или же его можно развернуть в другой точке — когда иммунная система борется с вирусом, создавая среду, богатую целями. Другие исследователи ВИЧ / СПИДа начали проверять эту тактику, говорит он.

Пайардини — адъюнкт-профессор патологии и лабораторной медицины в Медицинской школе Университета Эмори и научный сотрудник Национального исследовательского центра приматов Йеркса. Исследование было проведено в сотрудничестве с соавторами Шари Гордон и Дэвидом Фавром в Университете Северной Каролины в Чапел-Хилл и GlaxoSmithKline; Кэтрин Бар в Университете Пенсильвании; и Джейк Эстес из Орегонского университета здоровья и науки.

«Это было очень сложное исследование, и мы особенно благодарны ветеринарам и персоналу по уходу за животными», — добавляет Пайардини.

Хотя существуют противовирусные препараты, которые могут подавлять ВИЧ до такой степени, что его невозможно обнаружить в крови, вирус внедряется в ДНК иммунных клеток, сводя на нет усилия по его искоренению. Только два человека когда-либо достигли того, что их врачи считают длительным лекарством, и они прошли трансплантацию костного мозга от лейкемии или лимфомы — не очень широко применимы.

Пайардини и его коллеги пришли к выводу, что хроническая вирусная инфекция и рак вызывают сходные состояния «истощения»: присутствуют иммунные клетки (Т-клетки), которые могут бороться с вирусом или раком, но не способны ответить. При длительной инфекции ВИЧ или SIV Т-клетки, содержащие вирус, демонстрируют рецепторы, которые делают их мишенями для ингибиторов контрольных точек, препаратов для иммунотерапии рака, которые предназначены для противодействия истощенному состоянию. В контексте ВИЧ-инфекции эти виды лекарств были в ограниченной степени протестированы на людях, живущих с ВИЧ, которые проходили лечение от рака.

в Природная медицина В работе исследователи использовали обезьяньи биоподобные версии ипилимумаба и ниволумаба, которые блокируют ингибирующие рецепторы CTLA-4 и PD-1 соответственно. Исследователи наблюдали более сильную активацию Т-клеток у обезьян, получавших агенты, блокирующие как CTLA-4, так и PD-1, по сравнению только с блокадой PD-1. Секвенирование ДНК вирусов в крови показало, что более широкий спектр вирусов был реактивирован комбинацией по сравнению с ингибиторами с одной контрольной точкой.

«Мы наблюдали, что объединение блокады CTLA-4 и PD-1 было эффективным в реактивации вируса от латентного периода и обеспечении его видимости для иммунной системы», — говорит Пайардини.

В предыдущих исследованиях ограниченная усадка вирусного резервуара наблюдалась только несовместимо с ингибиторами с одной контрольной точкой или другими иммуностимулирующими средствами. Только у животных, получавших комбинированную терапию, наблюдалось постоянное измеримое и значительное уменьшение размера вирусного резервуара. Это было измерено с помощью «DNAscope», техники визуализации для визуализации инфицированных клеток в тканях, и путем измерения частоты CD4 T-клеток, основных мишеней ВИЧ и SIV, содержащих интактную вирусную ДНК.

Несмотря на этот эффект, после отмены противовирусных препаратов вирус все еще возвращался к тому же уровню у животных, получавших комбинированную терапию.

«Мы полагаем, что это связано с гораздо меньшим количеством вирусных антигенов после длительной антиретровирусной терапии по сравнению с ситуацией с раком», — говорит Джастин Харпер, руководитель лаборатории и первый автор статьи. «Это значительно усложняет работу иммунной системы по распознаванию и уничтожению этих клеток».

Предупреждение: эквивалентная комбинация блокады CTLA-4 и PD-1 у людей была протестирована в контексте лечения рака. Хотя оба типа лекарств могут быть более эффективными вместе, пациенты иногда испытывают побочные эффекты: сильное воспаление, повреждение почек или повреждение печени.

в Природная медицина Исследователи сообщают, что у животных, получавших комбинированное лечение, не наблюдалось сопоставимых побочных эффектов. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, проявляет ли комбинация ингибиторов контрольных точек приемлемый профиль токсичности у людей, живущих с ВИЧ без рака.