Команда обнаружила новую комбинацию лекарств, чтобы вызвать высокие темпы регенерации бета-клеток человека

Исследователи из Медицинской школы Икан на горе Синай обнаружили новую комбинацию двух классов лекарств, которые вместе обеспечивают самый высокий уровень пролиферации, когда-либо наблюдаемый в бета-клетках взрослого человека — клетках поджелудочной железы, которые вырабатывают инсулин, — не причиняя вреда большинству другие клетки в организме. Результат — важный шаг к лечению диабета, который восстанавливает способность организма вырабатывать инсулин.

Обнаружение включало один тип препарата, который, как известно, вызывает бета-клетки распространяться и другим, который уже широко используется у людей с диабетом. Вместе они вызывали пролиферацию клеток со скоростью от 5 до 6 процентов в день. Исследование было опубликовано сегодня в Наука Трансляционная Медицина онлайн.

«Мы очень рады этой новой комбинации лекарств, потому что впервые мы можем наблюдать скорости репликации бета-клеток человека, достаточные для пополнения массы бета-клеток у людей с диабетом», — сказал Эндрю Стюарт, доктор медицинских наук, директор Институт диабета, ожирения и метаболизма на горе Синай и ведущий автор исследования.

Диабет возникает, когда в поджелудочной железе недостаточно бета-клеток или когда эти бета-клетки выделяют слишком мало инсулина, гормон, необходимый для поддержания уровня сахара в крови в пределах нормы.

Приблизительно 30 миллионов человек в Соединенных Штатах страдают диабетом, и еще около 50–80 миллионов человек живут с предиабетом (также называемым «метаболическим синдромом»). Диабет может привести к серьезным медицинским осложнениям: инфаркту, инсульту, почечной недостаточности, слепоте и ампутации конечностей.

При диабете 1 типа иммунная система ошибочно атакует и разрушает бета-клетки. Дефицит функционирующих бета-клеток также является важной причиной диабета 2 типа, наиболее распространенного типа диабета. Таким образом, разработка лекарств, которые могут увеличить количество здоровых бета-клеток, является основным приоритетом в исследованиях диабета.

По словам доктора Стюарта, ни один из диабетических лекарств, имеющихся в настоящее время на рынке, не может вызвать регенерацию бета-клеток у людей с диабетом. Параллельно с работой на горе Синай другие исследователи изучают трансплантацию поджелудочной железы, трансплантацию бета-клеток и замену бета-клеток стволовыми клетками у людей с диабетом, но ни один из этих подходов не находит широкого применения.

«Это очень захватывающее открытие в области диабета, и оно является ключевым следующим шагом в разработке лекарств от этой болезни», — сказал Деннис С. Чарни, доктор медицинских наук, Энн и Джоэл Эренкранц, декан Медицинской школы Икан на горе Синай. «Эта важная работа действительно обещает так много людей».

В 2015 году доктор Стюарт и его команда опубликовали статью в журнале Nature Medicine, в которой показано, что гармин, препарат, который ингибирует фермент с двойной специфичностью тирозин-регулируемой киназы 1A (DYRK1A), индуцирует размножение бета-клеток взрослого человека. В этом исследовании его команда также обнаружила, что лечение с помощью вредного препарата приводит к нормальному контролю уровня сахара в крови и пролиферации в бета-клетках человека у мышей с диабетом, чьи бета-клетки были заменены небольшим количеством трансплантированных бета-клеток человека. Хотя это было серьезным достижением, скорость пролиферации была ниже, чем необходимо для быстрого размножения бета-клеток у людей с диабетом.

Эта настоящая статья основана на исследовании, которое доктор Стюарт и его команда опубликовали в разделе «Метаболизм клеток» в декабре 2018 года, где они обнаружили, что ингибиторы DYRK1A в сочетании с другим лекарственным средством, которое ингибирует трансформирующий член суперсемейства бета-факторов роста (TGFβSF), также известный как семейство белков. при различных биологических процессах, таких как рост, развитие, гомеостаз тканей и иммунная система, может вызывать пролиферацию бета-клеток со скоростью от 5 до 8 процентов в день. Однако, по словам доктора Стюарта, TGFβSF, вероятно, будут иметь побочные эффекты на другие органы в организме, которые будут препятствовать клиническому применению.

Следующая задача заключалась в разработке способов нацеливания регенеративных препаратов на бета-клетки, избегая при этом других клеток и органов в организме, где они могут вызывать побочные эффекты.

В опубликованном сегодня исследовании под названием «Агонисты рецептора GLP-1 взаимодействуют с ингибиторами DYRK1A для усиления функциональной регенерации бета-клеток человека», доктор Стюарт и его команда объединили ингибиторы DYRK1A, такие как гурин, с классом бета-целевых препаратов, также известных как Агонисты GLP1R, которые уже широко используются у людей с диабетом 2 типа. Они показали — в бета-клетках от нормальных людей и людей с диабетом типа 2, как в чашках для тканевых культур, так и в человеческих бета-клетках, пересаженных мышам, — которые сочетают гуамин (или любой другой ингибитор DYRK1A) с любым из многих препаратов-агонистов GLP1R, которые в настоящее время на рынке диабета дает высокие показатели репликации бета-клеток человека, и делает это таким образом, который является высокоселективным для бета-клеток.

Проект возник из к.т.н. Диссертация аспиранта Icahn School of Medicine, Кортни Аккейфи, ныне постдокторанта в лаборатории доктора Стюарта и первого автора статьи, которая исследовала широкий спектр потенциальных партнеров по лекарственным средствам, которые могли бы повысить эффективность регенерации бета-клеток и селективность вредного вещества. ,

Доктор Ackeifi об открытии сказал: «Прелесть здесь в том, что комбинация ингибиторов DYRK1A с агонистами GLP1R достигает максимально возможной скорости репликации бета-клеток человека и делает это очень специфическим способом. Это важный шаг вперед в этой области». диабета, потому что мы, возможно, нашли способ превратить широко используемый класс лекарств от диабета в мощное восстанавливающее лечение бета-клеток человека для всех форм диабета «.

«Мы знаем, что критический путь, чтобы вести лекарство от типа 1 диабет включает трансплантацию бета-клеток, продуцирующих инсулин, людям или соблазнение их существующих бета-клеток, чтобы начать размножаться, — объясняет Фрэнсис Мартин, доктор философии, директор по исследованиям JDRF. что агонисты GLP1R могут усиливать действие недавно открытых агентов, способствующих размножению. Использование GLP1R предлагает средства для усиления эффекта при одновременном повышении безопасности этого типа лекарств ».

Следующими целями проекта являются проведение долгосрочных исследований на животных, которым трансплантированы бета-клетки человека, и определение наличия каких-либо клеток или органов в организме, кроме бета. ячейки подвержены влиянию нового лекарственное средство сочетание.

Исследователи из Медицинской школы Икан на горе Синай обнаружили новую комбинацию двух классов лекарств, которые вместе обеспечивают самый высокий уровень пролиферации, когда-либо наблюдаемый в бета-клетках взрослого человека — клетках поджелудочной железы, которые вырабатывают инсулин, — не причиняя вреда большинству другие клетки в организме. Результат — важный шаг к лечению диабета, который восстанавливает способность организма вырабатывать инсулин.

Обнаружение включало один тип препарата, который, как известно, вызывает бета-клетки распространяться и другим, который уже широко используется у людей с диабетом. Вместе они вызывали пролиферацию клеток со скоростью от 5 до 6 процентов в день. Исследование было опубликовано сегодня в Наука Трансляционная Медицина онлайн.

«Мы очень рады этой новой комбинации лекарств, потому что впервые мы можем наблюдать скорости репликации бета-клеток человека, достаточные для пополнения массы бета-клеток у людей с диабетом», — сказал Эндрю Стюарт, доктор медицинских наук, директор Институт диабета, ожирения и метаболизма на горе Синай и ведущий автор исследования.

Диабет возникает, когда в поджелудочной железе недостаточно бета-клеток или когда эти бета-клетки выделяют слишком мало инсулина, гормон, необходимый для поддержания уровня сахара в крови в пределах нормы.

Приблизительно 30 миллионов человек в Соединенных Штатах страдают диабетом, и еще около 50–80 миллионов человек живут с предиабетом (также называемым «метаболическим синдромом»). Диабет может привести к серьезным медицинским осложнениям: инфаркту, инсульту, почечной недостаточности, слепоте и ампутации конечностей.

При диабете 1 типа иммунная система ошибочно атакует и разрушает бета-клетки. Дефицит функционирующих бета-клеток также является важной причиной диабета 2 типа, наиболее распространенного типа диабета. Таким образом, разработка лекарств, которые могут увеличить количество здоровых бета-клеток, является основным приоритетом в исследованиях диабета.

По словам доктора Стюарта, ни один из диабетических лекарств, имеющихся в настоящее время на рынке, не может вызвать регенерацию бета-клеток у людей с диабетом. Параллельно с работой на горе Синай другие исследователи изучают трансплантацию поджелудочной железы, трансплантацию бета-клеток и замену бета-клеток стволовыми клетками у людей с диабетом, но ни один из этих подходов не находит широкого применения.

«Это очень захватывающее открытие в области диабета, и оно является ключевым следующим шагом в разработке лекарств от этой болезни», — сказал Деннис С. Чарни, доктор медицинских наук, Энн и Джоэл Эренкранц, декан Медицинской школы Икан на горе Синай. «Эта важная работа действительно обещает так много людей».

В 2015 году доктор Стюарт и его команда опубликовали статью в журнале Nature Medicine, в которой показано, что гармин, препарат, который ингибирует фермент с двойной специфичностью тирозин-регулируемой киназы 1A (DYRK1A), индуцирует размножение бета-клеток взрослого человека. В этом исследовании его команда также обнаружила, что лечение с помощью вредного препарата приводит к нормальному контролю уровня сахара в крови и пролиферации в бета-клетках человека у мышей с диабетом, чьи бета-клетки были заменены небольшим количеством трансплантированных бета-клеток человека. Хотя это было серьезным достижением, скорость пролиферации была ниже, чем необходимо для быстрого размножения бета-клеток у людей с диабетом.

Эта настоящая статья основана на исследовании, которое доктор Стюарт и его команда опубликовали в разделе «Метаболизм клеток» в декабре 2018 года, где они обнаружили, что ингибиторы DYRK1A в сочетании с другим лекарственным средством, которое ингибирует трансформирующий член суперсемейства бета-факторов роста (TGFβSF), также известный как семейство белков. при различных биологических процессах, таких как рост, развитие, гомеостаз тканей и иммунная система, может вызывать пролиферацию бета-клеток со скоростью от 5 до 8 процентов в день. Однако, по словам доктора Стюарта, TGFβSF, вероятно, будут иметь побочные эффекты на другие органы в организме, которые будут препятствовать клиническому применению.

Следующая задача заключалась в разработке способов нацеливания регенеративных препаратов на бета-клетки, избегая при этом других клеток и органов в организме, где они могут вызывать побочные эффекты.

В опубликованном сегодня исследовании под названием «Агонисты рецептора GLP-1 взаимодействуют с ингибиторами DYRK1A для усиления функциональной регенерации бета-клеток человека», доктор Стюарт и его команда объединили ингибиторы DYRK1A, такие как гурин, с классом бета-целевых препаратов, также известных как Агонисты GLP1R, которые уже широко используются у людей с диабетом 2 типа. Они показали — в бета-клетках от нормальных людей и людей с диабетом типа 2, как в чашках для тканевых культур, так и в человеческих бета-клетках, пересаженных мышам, — которые сочетают гуамин (или любой другой ингибитор DYRK1A) с любым из многих препаратов-агонистов GLP1R, которые в настоящее время на рынке диабета дает высокие показатели репликации бета-клеток человека, и делает это таким образом, который является высокоселективным для бета-клеток.

Проект возник из к.т.н. Диссертация аспиранта Icahn School of Medicine, Кортни Аккейфи, ныне постдокторанта в лаборатории доктора Стюарта и первого автора статьи, которая исследовала широкий спектр потенциальных партнеров по лекарственным средствам, которые могли бы повысить эффективность регенерации бета-клеток и селективность вредного вещества. ,

Доктор Ackeifi об открытии сказал: «Прелесть здесь в том, что комбинация ингибиторов DYRK1A с агонистами GLP1R достигает максимально возможной скорости репликации бета-клеток человека и делает это очень специфическим способом. Это важный шаг вперед в этой области». диабета, потому что мы, возможно, нашли способ превратить широко используемый класс лекарств от диабета в мощное восстанавливающее лечение бета-клеток человека для всех форм диабета «.

«Мы знаем, что критический путь, чтобы вести лекарство от типа 1 диабет включает трансплантацию бета-клеток, продуцирующих инсулин, людям или соблазнение их существующих бета-клеток, чтобы начать размножаться, — объясняет Фрэнсис Мартин, доктор философии, директор по исследованиям JDRF. что агонисты GLP1R могут усиливать действие недавно открытых агентов, способствующих размножению. Использование GLP1R предлагает средства для усиления эффекта при одновременном повышении безопасности этого типа лекарств ».

Следующими целями проекта являются проведение долгосрочных исследований на животных, которым трансплантированы бета-клетки человека, и определение наличия каких-либо клеток или органов в организме, кроме бета. ячейки подвержены влиянию нового лекарственное средство сочетание.