Кокаин лишили своего рецептора

Учёным долго не давал покоя рецептор сигма-1, на который действуют кокаин и галоперидол. Казалось, кроме как для взаимодействия с наркотиками, он ни на что не годится. Теперь выяснилось, что свой собственный лиганд для сигма-1 у человека есть. Правда, и его американские колдуны давно приспособили для своих обрядов.

Шаманы Южной Америки, уже сотни лет использующие в своих обрядах напиток «айяуаска» и другие содержащие диметилтриптамин (ДМТ) продукты, вряд ли беспокоились о фармакологическом механизме действия этого наркотика. А вот для ученых это уже давно стало настоящим делом принципа: несмотря на то, что ДМТ таки был найден в нашем организме, рецепторы, способные его связывать, оставались неизвестными.

Арнольду Руохо из Университета американского штата Висконсин в Мэдисоне и его американским и иранским коллегам удалось найти для ДМТ пару, точнее «сына».

Обычно, когда фармакологи пытаются объяснить, как работает тот или иной наркотик, действует следующая схема. Имеется какое-то активное вещество, не встречающееся в организме вещество – например, морфин. При попытке объяснить механизм его действия обнаруживается рецептор, с которым он связывается. А потом выясняется, зачем этот рецептор нужен в отсутствие наркотика – учёные находят эндогенное, синтезируемое в организме вещество, способное связываться с рецептором; это вещество называют эндогенным лигандом рецептора.

До тех пор пока эндогенный лиганд остается неизвестным, рецептор относят к группе так называемых «орфанов» (от английского orphan). Говоря по-русски, рецептор остаётся «сиротой».

В случае с диметилтриптамином ситуация оказалась совсем иной. Вещество, выделенное из нескольких видов южноафриканских трав, долгое время не удавалось найти в организме. И это при том, что по структуре он очень похож на хорошо известный «гормон счастья» серотонин. Лишь несколько лет назад ДМТ удалось обнаружить сначала у мышей, а потом и у человека – при анализе мочи шизофреников.

Но это лишь половина предыстории. Как в индийском киноромане, «навстречу» ДМТ всё это время шёл рецептор сигма-1, для которого были известны только экзогенные лиганды – галоперидол, кокаин и несколько других веществ, запрещенных к свободной реализации. А вот эндогенного лиганда для этого рецептора, широко распространённого и в центральной, и в периферической нервной системе, учёные не знали.

Выходило, что у человека есть специальный рецептор, предназначенный исключительно для употребления кокаина. Нонсенс.

Руохо и соавторы публикации в Science заметили, что ДМТ является «общим ядром», объединяющим и кокаин, и галоперидол, и предположили, что это вещество и является настоящим «родителем» для сироты-рецептора.

Доказать прямую родственную связь удалось на мышах. Если обычные грызуны при инъекциях ДМТ проявляли феноменальную гиперактивность, то мыши, генетически лишенные рецептора сигма-1, на инъекции никак не реагировали.

За объяснением дальнейших механизмов вопрос не стал: работа рецептора Сигма-1, располагающегося на наружных и внутренних мембранах нервных клеток, хорошо известна. Снаружи он связан с системой ионных каналов, определяющих заряд мембраны, а внутри играет роль шаперона, упаковывающего вновь синтезирующиеся белки.

Возможно, «воссоединение» лиганда и рецептора – лишь первая серия настоящей мыльной оперы, и в ближайшем будущем нас ещё ждут открытия новых эндогенных лигандов; так в своё время случилось с опиатами. Есть у работы и практическое применение: теперь у ученых появилась новая мишень для лечения неврологических расстройств – в первую очередь шизофрении и гиперактивности.