Какие трудности вы обязательно встретите в исследованиях реальной клинической практики (RWE)

Самсонов М. Ю., Галимов Т.И.

Мы живем в мире, где данные стоят дороже всего и часто имеют решающее значение. Все чаще профессионалы клинических исследований используют новые подходы доказательной медицины для поиска и предоставления доказательств эффективности и безопасности лекарственных средств и медицинских устройств. Идет сближение и взаимодополнение данных классических рандомизированных клинических исследований и данных реальной клинической практики (RWD). Более того, FDA был одобрен первый препарат с доказательствами, полученными полностью на основе RWD. 

Важнейшим условием проведения исследования реальной клинической практики является, в отличие от классических клинических исследований, необходимый огромный объём данных, а важными качествами команды – гибкость, творческий подход, лояльность к изменениям и достаточно широкий кругозор. Несмотря на активное участие в регуляторно-академической разработке теории и широкий совместный практический опыт проведения подобных проектов, авторы в каждом исследовании отмечают новые вопросы и сложности, которые ранее не приходилось преодолевать. При всех многочисленных преимуществах, существуют факторы, которые ограничивают возможности проведения полноценных RWE проектов, в том числе в России.  Создать исчерпывающий перечень узких мест и проблем пока не представляется возможным, однако вполне реально показать крупными мазками то, где вас при проведении исследования RWE точно будут ждать сложности.

Условно их можно разделить на технологические (инженерные, операционные), методологические (статистические, медицинские), регуляторные, и безусловно большую роль играет человеческий фактор. При этом в основе лежат трудности работы с данными RWD, что вызывает недоверие к получаемым результатам. В статье систематизированы подобные трудности и даны краткие рекомендации по возможным решениям, основанные на опыте последних 2 лет.           

  1) Проблемы с первичной медицинской документацией

На этом этапе ломается абсолютное большинство планов и идей. Восторженные впечатления сменяются трезвой оценкой фактов. К сожалению, на основе опыта работы с десятком различных медицинских информационных систем (МИС), приходится утверждать – качество первичной документации остается на настолько низком уровне, что собрать, обработать и представить данные для адекватного RWE-проекта без участия исследователя (координатора в центре) тяжело или фактически невозможно. В том числе методами Data Science. Перечислим основные проблемы, с которыми приходится сталкиваться.

Отсутствие стандартизации инструментов.

Несмотря на существующий и открытый стандарт сбора и обработки медицинских данных HL7, реальное его воплощение и гармонизация пока являются чем-то далеким, как и единые словари и системы классификации UMLS (Unified Medical Language System – унифицированный язык медицинских систем). 

Доступ к данным.

Вынуждены констатировать, что в России в данный момент практически невозможно для многоцентрового исследования воспользоваться преимуществами главной идеи RWE, а именно обработать данные без большой работы, проведенной в конкретном медицинском учреждении. В реальности это требует как минимум согласования вплоть до главного врача и не гарантирует в итоге возможность адекватной выгрузки данных из локальной МИС. Договориться же в крупном проекте одновременно с десятками бенефициаров данных в разных учреждениях – почти непосильная задача.

Отсутствие контролируемой терминологии данных.

Как минимум, отсутствие принятых в КИ (да и в HL7) словарей для кодирования ЛС (WHODrug, ATC), болезней и симптомов (MedDRA), лабораторных показателей (LOINC), CDISC Controlled Terminology и др.

Отсутствие автоматической валидации данных при заполнении электронной медицинской карты.

Первичная медицинская документация не должна ограничивать полет аналитической фантазии врача в поисках правильного диагноза, а функции программных продуктов не должны обеднять ее. Таким образом, главный принцип хорошей медицинской документации противоречит основополагающему принципу Clinical Data Management – сбор строго структурированных, необходимых и достаточных данных. Превращение же текстовых данных в структурированные, несмотря на явные успехи в развитии алгоритмов и систем, все еще сложная задача и один из главных вызовов для специалистов, вовлеченных в RWE-проекты.  

  Данные фрагментированы.

Причем зачастую даже в рамках одного медицинского учреждения. Как правило, это касается основной МИС, отдельно существующей базы данных рецептов, назначений и лабораторных показателей (ЛИС). Хотя возможны варианты адекватной интегрированности.

  Решение.

Быстрого решения мы тут не видим, но магистральное направление вполне понятно. Необходимо на уровне регулятора вводить стандарты сбора данных, технические регламенты, проводить гармонизацию, изменять подход к контролю и этике, предлагать хорошие практики и, конечно, глобализировать инструменты сбора медицинских данных в стране.        

2) Персональные данные и сложность обеспечения анонимности

 
Одним из основных принципов, поддерживаемых эИРК, является псевдонимизация вносимых данных, что соответствует требованиям как Российского (152-ФЗ «О персональных данных»), так и международного законодательства (GDPR, HIPAA).

Несмотря на то, что проблема кажется простой, она прямо или косвенно влияет на доступность информации и понятную настороженность исполнительных лиц, являющихся владельцами данных. Понять их можно, особенно с учетом условно-прецедентного права в России. Пока не было крупных скандалов с первичными медицинскими данными, и никому не хочется фигурировать в первом, который обязательно случится при небрежном обращении с персональной информацией. Именно поэтому в среде владельцев медицинских данных (фактически всегда главврачи больниц) принято консервативное отношение и полное ограничение на внешний доступ к ним.

Решение.

Выработка закона о стандартах хранения, псевдонимизации и передачи медицинских данных для научных целей широкому кругу специалистов на равных условиях.   

  3) Недостаточность данных

Даже если пройти все шаги с получением разрешения на обработку данных, получить их в псевдонимизированном виде, как правило, возникают достаточно сложно преодолимые трудности, обеспечивающие специалистов по Clinical Data Science работой на долгие часы. 

Выпадающие данные.

С учетом главного правила сбора данных в эМД, сложившейся практики и человеческого фактора, можно утверждать, что первичной документации без пробелов не существует.

Шум, нелогичность, непоследовательность.

Проблема непоследовательности и несвоевременности ввода данных частично вытекает из первого принципа сбора первичной медицинской документации, а также от души сдабривается национальной культурой комплаенса (приверженности терапии и посещений), занятостью врача, коррелирующей со степенью тяжести состояния конкретного больного и просто невозможностью адекватно работать под высокой нагрузкой, свойственной клинической практике абсолютного большинства медицинских работников в России.

Дополнение данных медицинским персоналом по памяти.

Часто доктора и медицинский персонал могут дополнять данные в истории болезни «по памяти». С подобным подходом мы сталкиваемся в 60-70% карт, которые обрабатывали с помощью методов Data Science. В нашей практике мы используем автоматизированные механизмы Fraud-control и поиск паттернов поведения оператора. «Обогащение» медицинской документации в основном происходит с относительно невинными параметрами (температура, давление, пульс). Оставим в стороне разговор об этике, заметив, что даже эти искажения могут стать критически важными при проведении КИ, драматически (в любую сторону) повлиять на параметры безопасности субъектов и информацию об эффективности ЛС.  
 

Решение.

Технические решения для упрощенного ввода данных, например, автоматическая трансформация голосовых сообщений в текстовые/цифровые в режиме реального времени, автоматизированную передачу всех жизненно-важных показаний в цифровую историю болезни.

Задвоение и противоречивость данных.

Решение.

Выработка закона о стандартах хранения, анонимизации и передачи медицинских данных.   

4) Недостаточная проработка протокола и систематические ошибки.

RWE проекты – это несомненно приложение силы продвинутого Clinical Data Science специалиста. Начиная от очистки и приведения данных, заканчивая автоматизированным медицинским кодированием. Несмотря на значительно более сложные инструменты в том числе статистического анализа, точкой приложения знаний специалистов по данным является подготовка и представление данных для финального статистического анализа. Именно на этом, финальном этапе, как и в классических КИ, очень много подводных камней. Пожалуй, самым главным являются систематические ошибки, заложенные в саму природу RWE, не подразумевающую наличие гомогенных выборок и адекватной группы контроля. Возвращаясь назад, далеко не всегда можно точно знать, какие именно факторы влияли на принятие решения врача при назначении (для исследований сравнения) или неназначении (для вариантов с условным плацебо) лекарственного препарата. Зачастую сам врач не в состоянии адекватно объяснить принятие того или иного решения в пользу различных терапий у одних и тех же с первого взгляда пациентов. Многое объясняется интуицией, клиническим чутьем, что с точки зрения статистики не может сколько-нибудь серьезно быть систематизировано и приниматься во внимание для формирования выводов об эффективности и безопасности лекарственного средства.

Решение.

Использование золотого правила «планирования эксперимента с конца». Проработка гипотезы и симуляция до реального запуска проекта. Виртуализация и анализ будущих результатов. 
   

      5) Низкий уровень доверия к результатам из-за ошибок первого рода и статистических ограничений.

Отсутствие плацебо-контроля.

Именно рандомизированные слепые плацебо-контролируемые исследования служат золотым стандартом доказательной медицины. RWE исследования отличаются от РКИ по дизайну и требуют иных методов обработки и анализа данных, которые позволят максимально использовать все преимущества RWD (большие массивы данных, доказательность за счет размера выборки, отсутствие искусственно созданных проспективным протоколом “идеальных условий” эксперимента и соответственно учет всех возможных погрешностей и конфаундинг-факторов).

Решение.

Глубокое понимание медицинским писателем и группой планирования исследования нозологии. Включение специалиста по данным или биостатистика в момент планирования и создания протокола.

Выводы.

Учитывая все перечисленные выше пункты, имеет смысл шире проводить не «чистые», а гибридные RWE проекты. Например, вводить ветвь RWD в качестве “синтетического рукава” в ретроспективный анализ данных уже проведенного РКИ. Планировать адекватно клиническое исследование, разрабатывать план сбора и валидации данных, создавать эИРК и собирать ретроспективные псевдонимизированные данные, как это происходит в классических КИ. Несмотря на явные узкие места и трудности, мы считаем, что многоцентровые RWE проекты со значимыми и достоверными результатами – это быстро приближающееся будущее.  

Одно из RWE исследований только что было завершено нашими командами в очень важной и сложной области оценки терапии госпитализированных больных COVID-19. При подготовке и проведении исследования мы постарались максимально учесть все вопросы и лучшие практики, описанные в данной статье, а также соблюсти прозрачность и доступность информации по исследованию (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05196477). Результаты исследования будут опубликованы в ближайшее время.  Таким образом, именно в наших силах, в силах активных участников рынка клинических исследований, сделать так, чтобы технически полноценные RWE исследования стали реальностью.