Как прионы помогают памяти

Мы привыкли смотреть на прионы и прионоподобные белки исключительно с отрицательной стороны. Действительно, с чего бы к ним относиться хорошо, если они вызывают коровье бешенство, синдром Альцгеймера и целый ряд других заболеваний! Но не будем забывать, что прионоподобные белки, запускающие нейродегенеративные недуги, присутствуют в наших клетках с самого начала, и было бы странно, имей они исключительно вредную функцию. Возможно, как это часто бывает, эти белки нужны для чего-то полезного и важного, «тёмная» же сторона у них проявляется, когда их становится слишком много.

Мы как-то уже писали о возможной пользе прионов, которую они могут принести дрожжам: специалисты из Института биомедицинских исследований Уайтхеда (США) пришли к выводу, что эти белки, действуя на уровне трансляции, помогают дрожжам выживать в трудные времена. Но вред от прионов обычно обсуждают не на примере одноклеточных грибов, а на примере нейронов. Есть ли какая-то польза от прионов для нервных клеток?

Учёные из Института медицинских исследований Стауэрса (США) полагают, что есть. Характерной особенностью прионов и прионоподобных белков является наличие у них двух стабильных пространственных конформаций. Будучи в одной из них, эти белки растворимы и плавают, грубо говоря, поодиночке, тогда как в другой конформации они образуют массивные нерастворимые комплексы. Причём, находясь во второй конформации, белок может «заразить» ею другую молекулу белка — из первой конформации. То есть, раз появившись, такая конформация распространится на все молекулы прионного белка. Нерастворимые комплексы приводят к гибели нейронов (хотя о том, какой механизм тут работает, исследователи продолжают спорить.)

Можно было бы подумать, что именно одиночная, растворимая конформация прионных белков как раз и есть их «светлая сторона», что именно в таком виде они могут выполнять в клетке какие-то важные функции. Скорее всего, это так, однако в журнале PLoS Biology Каусик Си (Kausik Si) и его коллеги пишут, что нейронам нужна и «неправильная», агрегирующая форма прионоподобных белков, причём нужна она, как ни парадоксально, для поддержания памяти.

Как опять же хорошо известно, память зависит от состояния синапсов — соединений между клетками в нейронной цепи. Чем долговечнее такая цепь, тем дольше она будет хранить записанную информацию. Однако для того, чтобы сформировать и поддерживать синапс, нужны белки, которые будут его обслуживать. Между тем процесс биосинтеза быстро сворачивается, как только первоначальный сигнал к созданию синапса затухает. То есть нужен некий механизм, постоянно подталкивающий машину биосинтеза к созданию необходимых для синапса белков.

Такую работу могут выполнять прионные белки. Учёные экспериментировали с дрозофилами, наблюдая за их брачным поведением. Самцы дрозофил могут запоминать самок, которые по той или иной причине отвергли их ухаживания, и в следующий раз, столкнувшись с ними, уже не тратить на них время и силы. Однако самца можно заставить забыть о неудачном флирте, если промутировать один из его белков так, чтобы он утратил прионные свойства. (Такие эксперименты были выполнены некоторое время назад, и недавно похожие результаты были получены для дрожжей.)

В новых опытах исследователи показали, как клетка запускает механизм, отвечающий за поддержание памяти, и как благодаря этому память формируется в нужное время и в нужном месте. Перед тем как что-то запомнить, нейроны дрозофил располагают достаточно большим количеством белка Orb2B, того самого, который ведёт себя, как прион, и который может влиять на трансляцию. Но сам по себе в прионную конформацию он превратиться не может, для этого нужна помощь белка Orb2A.

Тут начинается чехарда белков. Orb2A недолговечен, и для его стабилизации в клетке есть TOB, без которого Orb2A исчезнет за несколько часов. Но, чтобы «запустить» стабилизированный Orb2A, на него нужно повесить активирующую фосфатную группу: этим занимается киназа Lim. У киназы Lim есть особенность: она реагирует на электрический импульс. Благодаря этому она активируется только в том месте клетки, куда пришёл сигнал извне. Иными словами, весь этот механизм запускается только у активного синапса: импульс «будит» киназу, она активирует Orb2A, а он, в свою очередь, вызывает прионную олигомеризацию Orb2B, который, как было показано ранее, нужен для сохранения синапса в рабочем виде.

Получается, что устойчивость одних воспоминаний и забывание других зависит от электрической активности в том или ином синапсе и от работы прионных белков на этом участке. И, возможно, нейродегенеративные процессы (которые, кстати, проявляются в первую очередь в ослаблении памяти) связаны как раз с тем, что они выходят из-под контроля и уже не слушаются своих регуляторов. Стоит также заметить, что это не первая попытка связать прионы с синаптической пластичностью: год назад мы писали о похожей работе, в которой речь шла, правда, о другом прионе и о другом механизме укрепления синапсов. Так что, возможно, прионные белки для нас действительно необходимы, причём гораздо сильнее, чем можно подумать.

Подготовлено по материалам Scientific American.