Как помочь иммунной системе распознать врага

Разработчики лекарств, ищущие альтернативные пути в борьбе с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), по-видимому, получили достойную цель для приложения своих усилий — «камуфляжную накидку», используемую вирусом.

ВИЧ скрывается за «мантией-накидкой», необычайно богатой сахаром маннозой. Недавно биохимики открыли целый класс химических соединений, способных прочно связываться с маннозой. Понимание того, как работает механизм этого связывания, должно помочь в создании новых препаратов, могущих захватывать и уничтожать ВИЧ. Учёные из Института физико-химических исследований RIKEN (Япония) и их коллеги получили «карту» связывания с маннозой одного из таких соединений, прадимицина А.

Отношения между ВИЧ и веществами, способными крепко связываться с маннозой, напоминают шахматную партию, в которой один шахматист разыгрывает королевский гамбит, а другой отвечает защитой двух коней. И в этом сражении инициатива не на стороне вируса. Вещества, подобные прадимицину А, чрезвычайно интересны их двойной ролью в борьбе с ВИЧ. Прикрепляясь к маннозе, входящей в состав покрывающей мантии вируса, прадимицин А замораживает молекулярный механизм, который позволяет вирусу проникать в здоровую клетку хозяина. Это шах. Однако и вирус так просто не сдаётся, отвечая уменьшением содержания маннозы в своей оболочке; это смертельный риск, но выбора нет, надо как-то спасаться. Отчаянный сброс части камуфляжа делает вирус слишком заметным для иммунной системы, которая теперь может распознать врага и атаковать его. И это мат.

Понимание того, как именно прадимицин А распознаёт маннозу, оказалось неожиданно трудной задачей. В растворе два компонента связывались друг с другом с образованием разных по размеру кластеров, ставя в тупик стандартные аналитические методики, такие как ЯМР в растворе и рентгеноструктурный анализ. Японским учёным удалось решить задачу, применив ЯМР-спектроскопию твёрдого тела.

Для начала исследователи пометили различные части прадимицина А магнитной меткой углерода-13 (так, чтобы сигнал был сильнее природного содержания этого изотопа в веществе). Таким образом, учёные прошлись по кругу молекулы и определили места самого сильного взаимодействия с маннозой.

Результаты исследования, опубликованные в журнале JACS, показали, что прадимицин А как бы сворачивается, образуя полость, в которой замечательно размещается именно структура маннозы. Работа служит прекрасной рекламой для всё ещё весьма ограниченно использующегося аналитического метода — ЯМР-спектроскопии твёрдого тела. Лишь эта, не самая простая в постановке эксперимента и расшифровке полученных результатов технология позволила понять хоть что-то, пусть пока только физическую геометрию, на которую способна малая молекула прадимицина А.

Более того, исследователи считают, что в дальнейшем ЯМР-спектроскопия твёрдого тела позволит выяснить гораздо больше деталей об изучаемом взаимодействии. Поняв, каким образом прадимицин обхватывает маннозу, учёные собираются идентифицировать специфические межмолекулярные взаимодействия, которые связывают прадимицин А и потенциальную ахиллесову пяту ВИЧ.

(Кстати, обратите внимание и на другое исследование, посвящённое той же проблеме и опубликованное в Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. В работе заявляется необходимость присутствия ионов кальция для образования аддукта. Исследование связывания также проводилось методом ЯМР-спектроскопии в твёрдом теле; предполагается и скручивание молекулы прадимицина А с образованием удобной полости для принятия структурного фрагмента маннозы.)

Подготовлено по материалам PhysOrg.

{mossh}