Как нарушения суточного ритма влияют на активность генов

В 30-40-х годах прошлого века Натаниэл Клейтман, один из первых исследователей, занимавшихся суточными ритмами, обратил внимание на то, что переход с 24-часового на 28-часовой суточный цикл влияет на температурные колебания тела. В течение суток наша температура меняется, но, как оказалось, характер этих изменений зависит от того, как и сколько мы спим и бодрствуем. И одной температурой дело не ограничивается: вслед за изменениями в цикле сна-бодрствования другие физиологические ритмы тоже уменьшают амплитуду своих колебаний.

Такие физиологические сдвиги, происходящие вслед за переменами в суточном ритме, могут стать причиной многих серьёзных заболеваний, в том числе иммунных и метаболических, не говоря уже о нервных расстройствах. Но чтобы точно представлять себе, как сбитый суточный ритм провоцирует ту или иную болезнь, нужно знать, что за связь существует между тем и другим, какие молекулы и гены здесь важны. Ведь наверняка изменения в терморегуляции и прочих физиологических параметрах происходят из-за того, что нарушенный суточный ритм влияет на активность каких-то генов.

Дирк-Ян Дийк (Derk-Jan Dijk) и его коллеги из Суррейского университета (Великобритания) как раз решили по возможности максимально описать молекулярно-генетические перемены, связанные с нарушением суточного ритма. Они пригласили 22 добровольцев, которых в течение трёх дней заставляли ложиться спать на четыре часа позже обычного. Все эти дни у них брали кровь для анализа транскриптома, то есть всей совокупности РНК. По тому, какой РНК будет больше, какой — меньше, можно сказать, как меняется активность соответствующих генов.

В статье, появившейся в журнале PNAS, исследователи сообщают, что в начале эксперимента суточные изменения касались 6,5% транскриптов — то есть, упрощая, можно сказать, что именно такая доля генов меняла свою активность по 24-часовому циклу. К концу же эксперимента, когда цикл из 24-часового стал 28-часовым, генов с циклическими временными изменениями активности осталось всего 1%. Остальные ночные и дневные гены, максимумы и минимумы которых приходились на разное время суток, смешались: теперь они работали вне временнóго цикла.

При этом, что любопытно, супрахиазмальное ядро в гипоталамусе — главный регулятор суточных ритмов — продолжало правильно отслеживать время, что можно было определить по колебаниям мелатонина в крови, которые подчинялись 24-часовому ритму. Однако, по-видимому, главные часы в гипоталамусе и большинство других суточно-ритмичных систем рассинхронизировались, и нижележащие отделы переставали слушаться «начальства».

Среди генов, которые утратили чувство суточного цикла, в первую очередь оказались те, без которых не может идти ни транскрипция (вроде гена РНК-полимеразы II), ни трансляция (вроде генов рибосомных белков и факторов инициации и элонгации трансляции). Кроме того, нарушилась ритмичность генов, отвечающих за эпигенетическую модификацию хроматина, кодирующих гистоновые метилазы и ацетилазы, а это опять же влияет на активность тех генов, которые упакованы с гистонами. Изменения касались даже главных циркадных генов, таких как CLOCK и BMAL1.

То есть сдвиг времени сна, нарушение привычного суточного расписания влияют на основные молекулярные процессы организма, синтез РНК, синтез белков и эпигенетическую регуляцию активности генов. Поэтому не удивительно, что нарушение циркадного ритма затрагивает много физиологических процессов и может привести к целому букету болезней. Однако как именно нарушение циркадного распорядка сказывается на молекулах и генах, что за посредники сообщают, к примеру, генам рибосомных белов о нарушениях сна, пока остаётся загадкой.

Подготовлено по материалам The Scientist. Изображение на заставке принадлежит Shutterstock.