Как хромосомные транслокации становятся причиной онкологии

Исследование, проведённое в американском Национальном институте артрита, скелетно-мышечных и кожных заболеваний (NIAMS), наконец-то позволило получить ответ на давний вопрос о происхождении рекуррентных хромосомных перестроек, известных как транслокации, которые приводят к возникновению лимфом и лейкемий у человека.

Транслокация (при которой происходит перенос участка одной хромосомы на другую) наблюдается, когда повреждённая нить ДНК из одной хромосомы ошибочно присоединяется к ДНК-молекулам другой, таким образом разрушая регулярность генетической информации и вызывая трансформацию клеток. Иногда хромосомные перестановки могут иметь и положительное значение — когда они приводят к формированию иммунной системы, способной самостоятельно противостоять огромному числу микроорганизмов и вирусов. Но какой бы знак ни несли в себе транслокации, в любом случае они почти всегда приводят к онкологическим заболеваниям.

Полученные результаты описаны в статье, опубликованной в журнале Nature.

Вызывающие рак специфические хромосомные транслокации известны с 1960 года, когда Питер Ноуэлл и Давид Хангерфорд впервые визуализировали одну из таких патологий у пациентов, страдающих хронической миелоидной лейкемией, агрессивной формой рака крови. Тем не менее происхождение таких злокачественных перестроек оставалось неясным. Правда, было выдвинуто сразу три теории для объяснения их этиологии. [1] Транслокации между двумя генами вызываются в первую очередь тем, как часто гены взаимодействуют в ядре клетки. [2] Транслокированные гены подвержены более частым повреждениям ДНК, чем нетранслокированные. [3] Все гены в геноме имеют примерно равные шансы к транслокации друг с другом, но некоторые из них приводят к трансформации клетки.

Специалисты из NIAMS взялись проверить все три гипотезы. Используя В-клетки иммунной системы, им удалось установить, что частота повреждений ДНК прямо пропорциональна частоте транслокаций. Но самым интригующим стало то, что фермент AID занимается тем, что намеренно повреждает около 150 генов в геноме В-клетки, тем самым делая их восприимчивыми к транслокациям. Как было показано ранее, среди генов, повреждаемых AID-ферментом, многие обнаруживаются в транслокированном виде в раковых клетках. Дальнейшее исследование продемонстрировало также, что в отсутствие AID близость генов или частота их взаимодействия были движущей силой, стоящей за транслокациями.

Таким образом, новые данные не только проясняют причины происхождения индуцирующих опухоли транслокаций, они также подсказывают, что нахождение путей блокировки AID могло бы предотвратить развитие многих форм рака.

Подготовлено по материалам Национального института здравоохранения.