Как генетический «паспорт» рака меняется со временем

Мутации приводят к раку, но если клетка уже превратилась в опухолевую, это не значит, что мутагенез в ней закончился. Какие-то из вновь появляющихся изменений только способствуют росту опухоли, подстёгивают деление клеток, делают их нечувствительными к системам защиты организма и лекарствам, превращают их в блуждающие метастазные клетки. А какие-то, наоборот, возникают в клетке, никак не влияя на её жизнь.

Если мы хотим знать, как бороться с раком, то должны научиться отличать онкогенные мутации от случайных «попутчиков», ведь именно по онкогенным мутациям можно понять особенности того или иного вида опухоли, узнать, как она развивается, и т. д. Долгое время это казалось неподъёмной задачей, но в прошлом году исследователям из Института Броуда (США) наконец-то удалось создать алгоритм, позволяющий находить онкогенные мутации среди массы других, а также оценивать, какие из них свойственны многим видам опухолей, а какие — лишь некоторым из них.

Однако, как уже сказано, мутационная картина в опухолевой клетке меняется по мере развития болезни, и на поздней стадии рака мы можем найти в нём мутации, которых не было поначалу. То есть, говоря о мутационной картине злокачественной опухоли, нужно учитывать ещё и временной, эволюционный параметр. И вот так же группа учёных из Института Броуда под руководством Геда Гетца (Gad Getz) решила проанализировать с такой точки зрения одну из самых неприятных опухолей — мелкоклеточный рак лёгких.

Если брать человеческий вариант рака, который возникает не в последнюю очередь из-за курения, то отличить важные мутации от неважных в их динамике довольно сложно: канцерогены в табачном дыму вызывают слишком много изменений, большинство из которых к раку не имеет никакого отношения. Поэтому исследователи начали с мышей, у которых были отключены два гена-супрессора опухолей — p53 и Rb (отключение этих генов — наиболее общая черта, которую можно обнаружить в лёгочных опухолях). Они следят за здоровьем ДНК, поэтому, когда p53 и Rb выходят из строя, в геноме начинают беспрепятственно появляться мутации, толкающие клетку на злокачественный путь. Поскольку мыши не курили, форсированной лавины мутаций у них не было, поэтому можно было проследить мутационную эволюцию опухоли, не путаясь во множестве дефектов в ДНК.

Особенность мелкоклеточного рака лёгких в том, что он легко метастазирует в лимфатические узлы рядом с лёгкими, а из них — в печень. Исследователям оставалось дождаться метастазов и сравнить ДНК изо всех опухолей, учитывая все возможные мутации, от единичных нуклеотидных замен до умножения копий генов и хромосом.

Перовое, что интересовало учёных, — это различия мутационного «паспорта» опухоли на начальном этапе и в конце её развития. Оказалось, что одна из первых мутаций, которая появляется в перерождающихся клетках, — накопление лишних копий Mycl1. Это известный онкоген, позволяющий клетке игнорировать запреты на бесконтрольный рост и деление. Исследователям удалось установить, что это именно ранняя мутация, которая есть почти у всех раковых клеток в начале болезни. Это делает Mycl1 хорошей мишенью для лекарств, ещё подлежащих разработке.

На поздних стадиях рака в клетке отключался ген Pten, который кодирует белок одного из сигнальных путей, контролирующего клеточный рост. Если Pten утрачивается, этот сигнальный путь становится слишком активным, и клетка срывается в бурное деление. Мутации в Pten часто сопровождают злокачественные заболевания, и в случае мелкоклеточного рака лёгких они есть у 20% больных. Но одно дело — знать в принципе об этой мутации, и другое — понимать, на какой стадии болезни она появляется. Кстати говоря, лекарства, нацеленные на сигнальный путь с Pten, сейчас проходят клиническое тестирование, так что информация о том, когда лучше всего их применять, может оказаться весьма кстати.

Точно так же исследователям удалось определить мутации, отличающие оставшиеся в лёгких клетки от тех, что направились в лимфатические узлы и далее в печень. Попутно выяснилось, что если переход из лёгких в лимфатическую систему рак совершает с лёгкостью, то дальнейшее путешествие в печень предпринимают лишь немногие из клеток в лимфатических опухолях. Всё это, конечно, сильно усложняет картину онкозаболевания, но в то же время приближает её к реальности, и надо ли говорить, что такой «портрет рака в развитии» в перспективе должен облегчить борьбу с ним… Остаётся надеяться, что похожие исследований будут предприняты и для других видов злокачественных опухолей.

Результаты исследования опубликованы в журнале Cell.

Подготовлено по материалам MIT News.