Как амилоидные бляшки убивают нейроны?

Плотные белковые бляшки и спутанные нейрофибриллярные клубки выедают человеческий мозг изнутри в процессе медленного прогрессирования болезни Альцгеймера. Кто же несёт ответственность за происходящее?

Внеклеточный протеин бета-амилоид образует те самые бляшки (виновен!), а избыточное фосфорилирование внутриклеточного тау-белка приводит к образованию рыхлых клубков (виновен!). Но каким образом эти внеклеточные амилоидные бляшки могут быть смертельно опасны для нейронов и как всё это связано с фосфорилированием тау-белка? До сих пор никто не дал по-настоящему ясного ответа на столь важные вопросы. К счастью, проблемой занялись учёные из Виргинского университета (США): их работа в самом начале, но уже есть интересные результаты.

Как оказалось, нейроны погибают не из-за какого-то там непонятного прямого отравления, а из-за того, что присутствие бета-амилоидов приводит к некорректному протеканию важнейшего клеточного процесса: амилоиды заставляют нейроны запустить клеточный цикл, который те никак не могут закончить и погибают, так и не завершив деления.

Учёным уже удалось обнаружить несколько потенциальных биомаркеров, позволяющих проводить максимально раннюю диагностику этого заболевания (задолго до появления каких-либо симптомов), а также предложить новые идеи, касающиеся создания эффективной терапии.

В соответствии с результатами прямых наблюдений, в течение 24 часов нахождения рядом с амилоидами обычные нейроны начинают подготовку к клеточному делению с удвоения молекулы ДНК. С другой стороны, нейроны с выключенным геном тау-протеина никак не реагируют на присутствие бляшек амилоидов. Если не вдаваться в детали, то общее объяснение напрашивается само собой: в процесс вовлечён некий клеточный сигнальный каскад, связывающий находящийся рядом бета-амилоид и внутриклеточный тау-белок. Осталось докопаться до деталей — до тех белков и сигнальных молекул, которые организуют каскад. Таким образом исследователи идентифицировали несколько ферментов киназ, вовлечённых в регулирование клеточного цикла или модификацию тау-протеина.

Каждая из трёх киназ — fyn, CAMKII и PKA — должна быть активирована для того, чтобы нейрон мог войти в клеточный цикл, и каждая модифицирует тау-белок в определённых местах. В случае мутации в любом из этих мест бета-амилоид теряет способность подталкивать нейроны ко вхождению в клеточный цикл.

В опытах на мышах было показано, что в случае, когда экспрессия тау-протеина в клетках нейронов подавлена, образование амилоидных бляшек не оказывает негативного воздействия на мозг и способности животного (обучаемость и память). Это интригующее наблюдение было подтверждено данными вскрытия: мозг зверька сохранял абсолютную целостность даже в присутствии очень значительных количеств расплодившихся амилоидных отложений.

Подготовлено по материалам Nature News.