Исследование показывает, что два фермента контролируют повреждение печени при НАСГ

Целых 12 процентов взрослых в Соединенных Штатах живут с неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ), агрессивным состоянием, которое может привести к циррозу или раку печени. После определения молекулярного пути, который позволяет NASH прогрессировать в гибель клеток печени, исследователи из Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего смогли остановить дальнейшее повреждение печени на мышиной модели с NASH.

«Мы знаем, что жирная печень вызывает воспаление и рубцевание в органе и что она прогрессирует до цирроза, рак печени и отказ печени«сказал старший автор Алан Сальтиэль, доктор философии, директор Института диабета и метаболического здоровья Калифорнийского университета в Сан-Диего.« Что никогда не было ясно, так это триггер, который позволяет перейти от хронического воспаления к гибель клеток, Теперь мы видим, что наблюдается линейная прогрессия печеночной недостаточности, и мы нашли способ остановить это у мышей ».

Переключатель, сообщают исследователи в интернет-издании от 7 февраля 2020 года Наукапроисходит из-за подавления фермента AMPK, одного из главных регуляторов расхода энергии, и увеличения активности каспазы-6, фермента, вовлеченного в апоптоз или запрограммированную гибель клеток.

Когда активность AMPK низкая, способность клетки сжигать калории уменьшается, что приводит к накоплению жира. Команда кормила мышей жирная диета и выключил AMPK, ожидая, что состояние их жирной печени ухудшится, но это не так. Тем не менее, прогрессирование до НАСГ и печеночная недостаточность сделали.

«Мы были удивлены, увидев, что манипулирование AMPK не регулирует метаболизм кардинально, как мы предполагали, а скорее что-то регулирует при переходе от жирной печени к NASH и от NASH к гибели гепатоцеллюлярных клеток», — сказал Сальтиель. «В этом случае AMPK действовал как датчик, контролируя гибель клеток. Когда активность AMPK была потеряна, гибель клеток продолжалась без контроля. Оказывается, что AMPK блокирует активность каспазы-6, поэтому, когда активность AMPK падает, каспаза-6 развязал, действуя как сигнал смерти для клеток печени «.

Вооружившись этим новым пониманием роли AMPK и каспазы-6, команда применила активатор AMPK, уменьшая активность каспазы-6. Хотя это действие не остановило жирную печень, оно остановило прогрессирование жирная печень НАСГ и последующей гибели клеток печени. Тот же самый результат произошел, когда команда использовала ингибитор каспазы-6.

«Каспаза-6 была повышена как на мышиной модели, так и в образцах от пациентов-людей с НАСГ», — сказал Сальтиель. «Наше исследование идентифицирует две возможные цели для тормозов дальнейшего повреждения печени. И активаторы AMPK, и ингибиторы каспазы-6 предотвращают молекулярный путь, ведущий к устойчивой гибели клеток печени».

В настоящее время команда разрабатывает ингибиторы каспазы-6 для дальнейшего тестирования.

Целых 12 процентов взрослых в Соединенных Штатах живут с неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ), агрессивным состоянием, которое может привести к циррозу или раку печени. После определения молекулярного пути, который позволяет NASH прогрессировать в гибель клеток печени, исследователи из Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего смогли остановить дальнейшее повреждение печени на мышиной модели с NASH.

«Мы знаем, что жирная печень вызывает воспаление и рубцевание в органе и что она прогрессирует до цирроза, рак печени и отказ печени«сказал старший автор Алан Сальтиэль, доктор философии, директор Института диабета и метаболического здоровья Калифорнийского университета в Сан-Диего.« Что никогда не было ясно, так это триггер, который позволяет перейти от хронического воспаления к гибель клеток, Теперь мы видим, что наблюдается линейная прогрессия печеночной недостаточности, и мы нашли способ остановить это у мышей ».

Переключатель, сообщают исследователи в интернет-издании от 7 февраля 2020 года Наукапроисходит из-за подавления фермента AMPK, одного из главных регуляторов расхода энергии, и увеличения активности каспазы-6, фермента, вовлеченного в апоптоз или запрограммированную гибель клеток.

Когда активность AMPK низкая, способность клетки сжигать калории уменьшается, что приводит к накоплению жира. Команда кормила мышей жирная диета и выключил AMPK, ожидая, что состояние их жирной печени ухудшится, но это не так. Тем не менее, прогрессирование до НАСГ и печеночная недостаточность сделали.

«Мы были удивлены, увидев, что манипулирование AMPK не регулирует метаболизм кардинально, как мы предполагали, а скорее что-то регулирует при переходе от жирной печени к NASH и от NASH к гибели гепатоцеллюлярных клеток», — сказал Сальтиель. «В этом случае AMPK действовал как датчик, контролируя гибель клеток. Когда активность AMPK была потеряна, гибель клеток продолжалась без контроля. Оказывается, что AMPK блокирует активность каспазы-6, поэтому, когда активность AMPK падает, каспаза-6 развязал, действуя как сигнал смерти для клеток печени «.

Вооружившись этим новым пониманием роли AMPK и каспазы-6, команда применила активатор AMPK, уменьшая активность каспазы-6. Хотя это действие не остановило жирную печень, оно остановило прогрессирование жирная печень НАСГ и последующей гибели клеток печени. Тот же самый результат произошел, когда команда использовала ингибитор каспазы-6.

«Каспаза-6 была повышена как на мышиной модели, так и в образцах от пациентов-людей с НАСГ», — сказал Сальтиель. «Наше исследование идентифицирует две возможные цели для тормозов дальнейшего повреждения печени. И активаторы AMPK, и ингибиторы каспазы-6 предотвращают молекулярный путь, ведущий к устойчивой гибели клеток печени».

В настоящее время команда разрабатывает ингибиторы каспазы-6 для дальнейшего тестирования.