Идентификатор гена как потенциальная терапевтическая мишень при деменции у Паркинсона
Деменция является одним из наиболее изнурительных последствий болезни Паркинсона, прогрессирующего неврологического состояния, характеризующегося тремором, скованностью, медленным движением и нарушением равновесия. Восемьдесят процентов людей с болезнью Паркинсона развивают деменцию в течение 20 лет после постановки диагноза, и пациенты, которые несут определенный вариант гена APOE, подвергаются особенно высокому риску.
В новом исследовании ученые из Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе нашли ключ к связи между Паркинсоном, APOE и слабоумие, Они обнаружили, что вредные белки Паркинсона быстрее распространяются через мозг мышей, у которых есть вариант APOE с высоким риском, и что память и мышление быстрее ухудшаются у людей с болезнью Паркинсона, которые несут этот вариант. Выводы, опубликованные 5 февраля в Наука Трансляционная Медицина, может привести к замедлению или предотвращению лечения, нацеленного на APOE снижение когнитивных способностей у людей с болезнью Паркинсона.
«Деменция наносит огромный урон людям с болезнью Паркинсона и их попечителями», — сказал Альберт (Гас) Дэвис, доктор медицинских наук, доцент кафедры неврологии и ведущий автор исследования. «Развитие деменции часто определяет, может ли кто-то с болезнью Паркинсона оставаться в своем доме или идти в дом престарелых».
Приблизительно 930 000 человек в США живут с болезнью Паркинсона. Считается, что болезнь вызвана токсическими скоплениями белка, называемого альфа-синуклеина которые накапливаются в той части мозга, которая посвящена движению. Глыбы повреждают и могут убить клетки мозга.
Когнитивные проблемы, как правило, возникают через много лет после моторных симптомов. Кластеры белка, связанные с проблемами движения, также связаны с деменцией, но как это происходит, неясно. Дэвис и его коллеги, включая старшего автора Дэвида Хольцмана, доктора медицинских наук, профессора Эндрю Б. и Гретхен П. Джонс и главу кафедры неврологии, увидели ключ к пониманию рискованного характера APOE.
Вариант APOE, известный как APOE4, повышает риск болезни Альцгеймера в три-пять раз. Как и болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера является нейродегенеративным состоянием, вызванным распространением токсичных белковых кластеров по всему мозгу, хотя некоторые из участвующих белков различны. APOE4 увеличивает вероятность развития деменции при болезни Альцгеймера отчасти потому, что он стимулирует белки Альцгеймера накапливаться в комки, которые повреждают мозг. Исследователи подозревали, что APOE4 также вызывает рост токсичных кластеров белков Паркинсона.
Изучая мышей с формой альфа-синуклеина, склонной к комкованию, Дэвис, Хольцман и его коллеги генетически модифицировали мышей для переноса человеческих вариантов APOE — APOE2, APOE3 или APOE4 — или вообще без APOE.
Исследователи обнаружили, что у мышей APOE4 было больше кластеров альфа-синуклеина, чем у мышей APOE3 или APOE2. Дальнейшие эксперименты показали, что скопления распространяются более широко и у мышей APOE4. Вместе результаты показали, что APOE4 был непосредственно вовлечен в усугубление признаков болезни в мозге мышей.
«Что действительно выделяется, так это то, насколько меньше пострадали мыши APOE2, чем другие», — сказал Дэвис. «На самом деле это может иметь защитный эффект, и мы исследуем это сейчас. Если мы обнаружим, что APOE2 является защитным, мы могли бы использовать эту информацию для разработки методов лечения для снижения риска развития деменции».
Чтобы изучить влияние вариантов APOE на деменцию у людей с болезнью Паркинсона, исследователи проанализировали общедоступные данные от трех отдельных групп людей с болезнью Паркинсона. Две из этих групп — одна из Инициативы по маркерам прогрессирования Паркинсона, с 251 пациентом, а другая из Центра расстройств движения Вашингтонского университета, с 170 пациентами, находились под наблюдением в течение нескольких лет. В обеих когортах когнитивные навыки у людей с APOE4 снижались быстрее, чем у людей с APOE3. Люди с двумя копиями APOE2 очень редки, но ни у одного из трех пациентов в группе с двумя копиями APOE2 не наблюдалось какого-либо снижения когнитивных функций за период исследования.
Третья когорта, из консорциума по нейрогенетическим исследованиям, состояла из 1030 человек с болезнью Паркинсона, чьи когнитивные навыки был оценен только один раз. Исследователи обнаружили, что у людей с APOE4 в когорте у них были когнитивные проблемы в более молодом возрасте, и у них был более тяжелый когнитивный дефицит во время их оценки, чем у людей с APOE3 или APOE2.
«Паркинсонизм является наиболее распространенным, но есть и другие, более редкие заболевания, которые также вызваны агрегацией альфа-синуклеина и также имеют очень ограниченные варианты лечения», — сказал Дэвис. «Нацеливание APOE с помощью терапевтических средств может быть способом изменить течение таких заболеваний».
APOE не влияет на общий риск развития болезни Паркинсона или на то, как быстро ухудшаются симптомы движения, поэтому терапия, нацеленная на APOE, может предотвратить деменцию, ничего не делая для других симптомов. Несмотря на это, это может быть полезно, сказал Дэвис.
«Как только у людей с болезнью Паркинсона развивается деменция, финансовые и эмоциональные затраты для них и их семей просто огромны», — сказал Дэвис. «Если мы сможем снизить риск развития деменции, мы сможем значительно улучшить качество их жизни».
Деменция является одним из наиболее изнурительных последствий болезни Паркинсона, прогрессирующего неврологического состояния, характеризующегося тремором, скованностью, медленным движением и нарушением равновесия. Восемьдесят процентов людей с болезнью Паркинсона развивают деменцию в течение 20 лет после постановки диагноза, и пациенты, которые несут определенный вариант гена APOE, подвергаются особенно высокому риску.
В новом исследовании ученые из Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе нашли ключ к связи между Паркинсоном, APOE и слабоумие, Они обнаружили, что вредные белки Паркинсона быстрее распространяются через мозг мышей, у которых есть вариант APOE с высоким риском, и что память и мышление быстрее ухудшаются у людей с болезнью Паркинсона, которые несут этот вариант. Выводы, опубликованные 5 февраля в Наука Трансляционная Медицина, может привести к замедлению или предотвращению лечения, нацеленного на APOE снижение когнитивных способностей у людей с болезнью Паркинсона.
«Деменция наносит огромный урон людям с болезнью Паркинсона и их попечителями», — сказал Альберт (Гас) Дэвис, доктор медицинских наук, доцент кафедры неврологии и ведущий автор исследования. «Развитие деменции часто определяет, может ли кто-то с болезнью Паркинсона оставаться в своем доме или идти в дом престарелых».
Приблизительно 930 000 человек в США живут с болезнью Паркинсона. Считается, что болезнь вызвана токсическими скоплениями белка, называемого альфа-синуклеина которые накапливаются в той части мозга, которая посвящена движению. Глыбы повреждают и могут убить клетки мозга.
Когнитивные проблемы, как правило, возникают через много лет после моторных симптомов. Кластеры белка, связанные с проблемами движения, также связаны с деменцией, но как это происходит, неясно. Дэвис и его коллеги, включая старшего автора Дэвида Хольцмана, доктора медицинских наук, профессора Эндрю Б. и Гретхен П. Джонс и главу кафедры неврологии, увидели ключ к пониманию рискованного характера APOE.
Вариант APOE, известный как APOE4, повышает риск болезни Альцгеймера в три-пять раз. Как и болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера является нейродегенеративным состоянием, вызванным распространением токсичных белковых кластеров по всему мозгу, хотя некоторые из участвующих белков различны. APOE4 увеличивает вероятность развития деменции при болезни Альцгеймера отчасти потому, что он стимулирует белки Альцгеймера накапливаться в комки, которые повреждают мозг. Исследователи подозревали, что APOE4 также вызывает рост токсичных кластеров белков Паркинсона.
Изучая мышей с формой альфа-синуклеина, склонной к комкованию, Дэвис, Хольцман и его коллеги генетически модифицировали мышей для переноса человеческих вариантов APOE — APOE2, APOE3 или APOE4 — или вообще без APOE.
Исследователи обнаружили, что у мышей APOE4 было больше кластеров альфа-синуклеина, чем у мышей APOE3 или APOE2. Дальнейшие эксперименты показали, что скопления распространяются более широко и у мышей APOE4. Вместе результаты показали, что APOE4 был непосредственно вовлечен в усугубление признаков болезни в мозге мышей.
«Что действительно выделяется, так это то, насколько меньше пострадали мыши APOE2, чем другие», — сказал Дэвис. «На самом деле это может иметь защитный эффект, и мы исследуем это сейчас. Если мы обнаружим, что APOE2 является защитным, мы могли бы использовать эту информацию для разработки методов лечения для снижения риска развития деменции».
Чтобы изучить влияние вариантов APOE на деменцию у людей с болезнью Паркинсона, исследователи проанализировали общедоступные данные от трех отдельных групп людей с болезнью Паркинсона. Две из этих групп — одна из Инициативы по маркерам прогрессирования Паркинсона, с 251 пациентом, а другая из Центра расстройств движения Вашингтонского университета, с 170 пациентами, находились под наблюдением в течение нескольких лет. В обеих когортах когнитивные навыки у людей с APOE4 снижались быстрее, чем у людей с APOE3. Люди с двумя копиями APOE2 очень редки, но ни у одного из трех пациентов в группе с двумя копиями APOE2 не наблюдалось какого-либо снижения когнитивных функций за период исследования.
Третья когорта, из консорциума по нейрогенетическим исследованиям, состояла из 1030 человек с болезнью Паркинсона, чьи когнитивные навыки был оценен только один раз. Исследователи обнаружили, что у людей с APOE4 в когорте у них были когнитивные проблемы в более молодом возрасте, и у них был более тяжелый когнитивный дефицит во время их оценки, чем у людей с APOE3 или APOE2.
«Паркинсонизм является наиболее распространенным, но есть и другие, более редкие заболевания, которые также вызваны агрегацией альфа-синуклеина и также имеют очень ограниченные варианты лечения», — сказал Дэвис. «Нацеливание APOE с помощью терапевтических средств может быть способом изменить течение таких заболеваний».
APOE не влияет на общий риск развития болезни Паркинсона или на то, как быстро ухудшаются симптомы движения, поэтому терапия, нацеленная на APOE, может предотвратить деменцию, ничего не делая для других симптомов. Несмотря на это, это может быть полезно, сказал Дэвис.
«Как только у людей с болезнью Паркинсона развивается деменция, финансовые и эмоциональные затраты для них и их семей просто огромны», — сказал Дэвис. «Если мы сможем снизить риск развития деменции, мы сможем значительно улучшить качество их жизни».
