Глобальная задача — преодолеть устойчивость к антибиотикам

Антибиотикорезистентность (АБР) — одна из важнейших проблем здравоохранения. По данным ВОЗ, устойчивость к антибиотикам возрастает до угрожающе высоких уровней во всем мире. Все больше инфекций становится труднее, а иногда и невозможно лечить из-за снижения эффективности антибиотиков . Поэтому проблема АБР не только не сходит с повестки дня, но и привлекает все больше внимания во многих странах, включая Россию.

Вопросы, связанные с преодолением АБР, поиском новых решений широко, обсуждались на июньском онлайн-заседании Научного совета РАН «Науки о жизни».

Владимир Чехонин, председатель Научного совета РАН «Науки о жизни», заместитель президента РАН, назвал устойчивость к антибиотикам «актуальнейшей проблемой для всего окружающего мира», отметив, что АБР ежегодно уносит жизни более 1 млн человек на Земле. При сохранении таких темпов эта цифра к 2050 г. достигнет 12 млн человек, что в т.ч. может привести к значительным экономическим проблемам, уменьшению мирового ВВП до 4%. Эксперт напомнил, что уже через 17 лет после открытия Александром Флемингом пенициллина, которое состоялось в 1929 г., около 37% микроорганизмов, ранее чувствительных к этому антибиотику, оказались к нему нечувствительными. К 2009 г. количество таких микроорганизмов достигло 96%.

«Устойчивость к антимикробным препаратам — неизбежный биологический феномен, — подчеркнул Роман Козлов, ректор Смоленского государственного медицинского университета (СГМУ), директор НИИ антимикробной химиотерапии СГМУ. — Наша задача — сделать все, чтобы устойчивые к антибиотикам штаммы появлялись максимально редко и, самое главное, не распространялись в лечебных учреждениях и во внебольничных условиях». Он отметил, что в Российской Федерации многое делается для решения этой проблемы. В Распоряжении Правительства РФ от 25 сентября 2017 г. № 2045-р «О Стратегии предупреждения распространения антимикробной резистентности в РФ на период до 2030 г.» и в Распоряжении Правительства РФ от 30 марта 2019 г. № 604-р «Об утверждении плана мероприятий на 2019 — 2024 гг. по реализации Стратегии предупреждения распространения антимикробной резистентности в РФ на период до 2030 г.» четко обозначены подходы по предупреждению распространения АБР. Эксперт обратил особое внимание на важность использования цифровых технологий и искусственного интеллекта микробиологами и врачами для принятия решений, позволяющих преодолевать АБР. «Конечно, искусственный интеллект не может создать что-то новое, — уточнил он. — Но при анализе больших библиотек его ценность абсолютно очевидна. А у нас сейчас имеются библиотеки сотен тысяч потенциально активных субстанций с совершенно новыми или с уже известными механизмами преодоления АБР. Искусственный интеллект способен проанализировать гигантские массивы данных и ответить на вопрос о том, обладает ли данная конкретная молекула потенциальной возможностью для последующей разработки».

Роман Козлов также сообщил, что в России создана система AMR Cloud, позволяющая лечебным учреждениям создавать свои карты микробной резистентности (AMRmap). Карта представляет собой онлайн-платформу анализа данных резистентности к антимикробным препаратам в России. AMRmap дает возможность медицинским работникам и пациентам получать актуальную и точную информацию об устойчивости к антибиотикам в разных регионах страны. На сегодняшний день данная инициатива реализована более чем в 70 различных лабораториях России. В тех регионах, где все лаборатории подключены к этой системе (пионерами являются республики Якутия и Бурятия), эффективность использования антибиотиков значительно увеличилась.

Среди других перспективных разработок — AMR Expert — инструмент, который позволяет оценить лабораториям качество своих данных, AMR Book — справочник по антимикробной терапии, предназначенный для клиницистов, и AMR Note — онлайн-платформа для создания, редактирования и обмена (с помощью QR-кодов) протоколами и алгоритмами терапии.

«Ползучая эпидемия АБР нарастает, особенно с появлением COVID, с неправильным использованием антибиотиков и т.д», — отметил Иван Дятлов, директор ГНЦ прикладной микробиологии и биотехнологии. Между тем, по его словам, в стратегии нашей страны по преодолению АБР не так много внимания уделено разработке собственных отечественных препаратов для борьбы с этим явлением, тогда как сегодня существуют и развиваются разные научные направления, связанные с данной проблемой. В западных странах появляется множество публикаций о поиске новых решений в этой сфере. Речь идет как о препаратах, альтернативных антибиотикам, так и о веществах, которые могли бы применяться и действовать вместе с антибиотиками.

Среди альтернатив антибиотикам — бактериофаги и их литические ферменты, разрушающие клеточные оболочки бактерий. «Уже несколько лет мы работаем над созданием препаратов биологического происхождения для борьбы с АБР, — сообщил ученый. — Это, прежде всего, фаговые ферменты — эндолизины или пептидогликангидролазы, которые разрушают пептидогликановый слой грамотрицательных бактерий. Один эндолизин у нас уже на выходе. Вместе с компанией «Генериум» мы выходим на стадию масштабирования. Нашими специалистами также разработаны деполимеразы бактериофагов, разрушающие внеклеточный матрикс бактериальных клеток и делающие их доступными для фагов, антибиотиков, клеток иммунной системы и т.д. Деполимеразы обеспечивают до 90% защиты, но основная проблема состоит в том, что они узкоспецифичны. Наши разработки, прежде всего, направлены на преодоление АБР двух наиболее важных грамотрицательных бактерий — klebsiella и acinetobacter».

По словам Ивана Дятлова, в России, как и во всем в мире, также изучается возможность использования бактериоцинов в качестве замены антибактериальных препаратов. Несколько таких препаратов уже получены в нашей стране и масштабируются. Проводятся работы и в области комбинаторной химии. Вещества, получаемые ее методами, воздействуют на мишень, исходя из структуры возбудителя. Кроме того, усилия ученых направлены на создание систем, которые ингибируют защиту клетки от антибиотиков с помощью сероводорода H2S, бактериальных токсин-антитоксиновых систем, принцип действия которых заключается в нарушении стабильным токсином важнейших клеточных функций и его инактивации лабильным антитоксином, и т.д. И, конечно, одним из средств эффективной борьбы с АБР является применение средств специфической профилактики. «Мы создали вакцину против энтерогеморрагических и энтероадгезивных штаммов, вызывающих эшерихиозы, — сообщил ученый. — Данный препарат в этом году выходит на этап доклинических исследований».

О новых отечественных разработках, позволяющих преодолевать АБР, также рассказал Алексей Егоров, заведующий лабораторией инженерной энзимологии химического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова. Он отметил, что борьба с АБР делится на две части и включает биологические и фармацевтические методы. Эксперт отдельно остановился на фармацевтических методах, включающих использование ингибиторов ферментов, негативно воздействующих на антибиотики. «Добавляя к антибиотику ингибитор ферментов, которые этот антибиотик разрушают, мы восстанавливаем его жизнеспособность, — подчеркнул Алексей Егоров. ≈ Поэтому данное направление на сегодняшний день является очень важным». По его словам, 60% всех выпускаемых антибиотиков составляют бета-лактамные антибиотики, для защиты которых необходима борьба с бета-лактамазами. Между тем в результате мутационных процессов количество различных бета-лактомаз в последнее время значительно увеличилось. Возникла проблема, связанная с созданием ингибиторов для всех этих бактериальных ферментов. В то же время, как отметил Алексей Егоров, бета-лактамазы очень гомологичны по своей структуре, что дает возможность создать универсальные ингибиторы этого суперсемейства бактериальных ферментов.

«За счет этого мы сможем выиграть, — уверен он. — Создание универсальных ингибиторов — важное и перспективное направление».

Другой эксперт — Андрей Щекотихин, директор НИИ по изысканию новых антибиотиков им. Г.Ф. Гаузе, сообщил о проектах, направленных на борьбу с АМР, которые одобрены и реализуются под кураторством Министерства образования и науки РФ. Речь идет о 16 проектах по разработке новых противомикробных средств, 8 — по исследованию механизмов АМР, 7 — по созданию альтернативных средств и новых методов, 6 — по разработке тест-систем, 1 — по созданию персонализированных подходов к антимикробной терапии.

Ученый остановился на перспективных разработках в НИИ по изысканию новых антибиотиков им. Г.Ф. Гаузе. Одним из решений является препарат флаванцин — кандидат для создания гликопептида II поколения. По словам Андрея Щекотихина, этот антибиотик намного (в 10-40 раз) активнее в отношении резистентных грамположительных бактерий, чем применяющийся в клинической практике ванкомицин. Новый препарат имеет лучший терапевтический индекс, что показано в исследованиях in vitro и in vivo. Он не вызывает патологических изменений у животных при хроническом применении, а также псевдоаллергических реакций.

Еще одно разработкой является препарат, который в отличие от применяющихся в клинике гликопептидов может воздействовать на биопленки, сформированные резистентными бактериями, и вызывать их эрадикацию.

Кроме того, в стенах института создан новый противогрибковый полиеновый антибиотик на основе натамицина. Он обладает рядом конкурентных преимуществ перед антибиотиками, которые сегодня применяются для борьбы с грибковыми инфекциями. Препарат воздействует на non-albicans штаммы Candida, включая Candida auris. В отличие от исходного натамицина, этот антибиотик действует фунгицидно, вызывая подавление роста грибов в меньшей концентрации, чем сам натамицин.

Активно ведется работа по поиску новых решений в борьбе с АБР и в Центре Гамалеи. Наиля Зигангирова, заведующая отделом медицинской микробиологии, руководитель лаборатории хламидиозов НИЦ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи, сообщила о разработанном в Центре препарате фтортиазинон, успешно завершившем III фазу клинических исследований (КИ). Фтортиазинон — препарат широкого спектра действия, эффективный в отношении синегнойной палочки (pseudomonas aeruginosa), кишечной палочки (escherichia coli), а также acinetobacter baumannii, klebsiella pneumoniae, salmonella enterica и других антибиотикорезистентных бактерий.

КИ с участием 777 пациентов, страдающих хроническими рецидивирующими пиелонефритами, обструктивными уропатиями, циститами, простатитами, мочекаменной болезнью (набор участников осуществлялся в Москве, Санкт-Петербурге, Казани, Перми, Энгельсе и Ярославле), показало более высокую эффективность фтортиазинона по сравнению с цефалоспорином — антибиотиком четвертого поколения. Также был установлен благоприятный профиль безопасности нового препарата.

Ирина Широкова

Антибиотикорезистентность (АБР) — одна из важнейших проблем здравоохранения. По данным ВОЗ, устойчивость к антибиотикам возрастает до угрожающе высоких уровней во всем мире. Все больше инфекций становится труднее, а иногда и невозможно лечить из-за снижения эффективности антибиотиков . Поэтому проблема АБР не только не сходит с повестки дня, но и привлекает все больше внимания во многих странах, включая Россию.

Вопросы, связанные с преодолением АБР, поиском новых решений широко, обсуждались на июньском онлайн-заседании Научного совета РАН «Науки о жизни».

Владимир Чехонин, председатель Научного совета РАН «Науки о жизни», заместитель президента РАН, назвал устойчивость к антибиотикам «актуальнейшей проблемой для всего окружающего мира», отметив, что АБР ежегодно уносит жизни более 1 млн человек на Земле. При сохранении таких темпов эта цифра к 2050 г. достигнет 12 млн человек, что в т.ч. может привести к значительным экономическим проблемам, уменьшению мирового ВВП до 4%. Эксперт напомнил, что уже через 17 лет после открытия Александром Флемингом пенициллина, которое состоялось в 1929 г., около 37% микроорганизмов, ранее чувствительных к этому антибиотику, оказались к нему нечувствительными. К 2009 г. количество таких микроорганизмов достигло 96%.

«Устойчивость к антимикробным препаратам — неизбежный биологический феномен, — подчеркнул Роман Козлов, ректор Смоленского государственного медицинского университета (СГМУ), директор НИИ антимикробной химиотерапии СГМУ. — Наша задача — сделать все, чтобы устойчивые к антибиотикам штаммы появлялись максимально редко и, самое главное, не распространялись в лечебных учреждениях и во внебольничных условиях». Он отметил, что в Российской Федерации многое делается для решения этой проблемы. В Распоряжении Правительства РФ от 25 сентября 2017 г. № 2045-р «О Стратегии предупреждения распространения антимикробной резистентности в РФ на период до 2030 г.» и в Распоряжении Правительства РФ от 30 марта 2019 г. № 604-р «Об утверждении плана мероприятий на 2019 — 2024 гг. по реализации Стратегии предупреждения распространения антимикробной резистентности в РФ на период до 2030 г.» четко обозначены подходы по предупреждению распространения АБР. Эксперт обратил особое внимание на важность использования цифровых технологий и искусственного интеллекта микробиологами и врачами для принятия решений, позволяющих преодолевать АБР. «Конечно, искусственный интеллект не может создать что-то новое, — уточнил он. — Но при анализе больших библиотек его ценность абсолютно очевидна. А у нас сейчас имеются библиотеки сотен тысяч потенциально активных субстанций с совершенно новыми или с уже известными механизмами преодоления АБР. Искусственный интеллект способен проанализировать гигантские массивы данных и ответить на вопрос о том, обладает ли данная конкретная молекула потенциальной возможностью для последующей разработки».

Роман Козлов также сообщил, что в России создана система AMR Cloud, позволяющая лечебным учреждениям создавать свои карты микробной резистентности (AMRmap). Карта представляет собой онлайн-платформу анализа данных резистентности к антимикробным препаратам в России. AMRmap дает возможность медицинским работникам и пациентам получать актуальную и точную информацию об устойчивости к антибиотикам в разных регионах страны. На сегодняшний день данная инициатива реализована более чем в 70 различных лабораториях России. В тех регионах, где все лаборатории подключены к этой системе (пионерами являются республики Якутия и Бурятия), эффективность использования антибиотиков значительно увеличилась.

Среди других перспективных разработок — AMR Expert — инструмент, который позволяет оценить лабораториям качество своих данных, AMR Book — справочник по антимикробной терапии, предназначенный для клиницистов, и AMR Note — онлайн-платформа для создания, редактирования и обмена (с помощью QR-кодов) протоколами и алгоритмами терапии.

«Ползучая эпидемия АБР нарастает, особенно с появлением COVID, с неправильным использованием антибиотиков и т.д», — отметил Иван Дятлов, директор ГНЦ прикладной микробиологии и биотехнологии. Между тем, по его словам, в стратегии нашей страны по преодолению АБР не так много внимания уделено разработке собственных отечественных препаратов для борьбы с этим явлением, тогда как сегодня существуют и развиваются разные научные направления, связанные с данной проблемой. В западных странах появляется множество публикаций о поиске новых решений в этой сфере. Речь идет как о препаратах, альтернативных антибиотикам, так и о веществах, которые могли бы применяться и действовать вместе с антибиотиками.

Среди альтернатив антибиотикам — бактериофаги и их литические ферменты, разрушающие клеточные оболочки бактерий. «Уже несколько лет мы работаем над созданием препаратов биологического происхождения для борьбы с АБР, — сообщил ученый. — Это, прежде всего, фаговые ферменты — эндолизины или пептидогликангидролазы, которые разрушают пептидогликановый слой грамотрицательных бактерий. Один эндолизин у нас уже на выходе. Вместе с компанией «Генериум» мы выходим на стадию масштабирования. Нашими специалистами также разработаны деполимеразы бактериофагов, разрушающие внеклеточный матрикс бактериальных клеток и делающие их доступными для фагов, антибиотиков, клеток иммунной системы и т.д. Деполимеразы обеспечивают до 90% защиты, но основная проблема состоит в том, что они узкоспецифичны. Наши разработки, прежде всего, направлены на преодоление АБР двух наиболее важных грамотрицательных бактерий — klebsiella и acinetobacter».

По словам Ивана Дятлова, в России, как и во всем в мире, также изучается возможность использования бактериоцинов в качестве замены антибактериальных препаратов. Несколько таких препаратов уже получены в нашей стране и масштабируются. Проводятся работы и в области комбинаторной химии. Вещества, получаемые ее методами, воздействуют на мишень, исходя из структуры возбудителя. Кроме того, усилия ученых направлены на создание систем, которые ингибируют защиту клетки от антибиотиков с помощью сероводорода H2S, бактериальных токсин-антитоксиновых систем, принцип действия которых заключается в нарушении стабильным токсином важнейших клеточных функций и его инактивации лабильным антитоксином, и т.д. И, конечно, одним из средств эффективной борьбы с АБР является применение средств специфической профилактики. «Мы создали вакцину против энтерогеморрагических и энтероадгезивных штаммов, вызывающих эшерихиозы, — сообщил ученый. — Данный препарат в этом году выходит на этап доклинических исследований».

О новых отечественных разработках, позволяющих преодолевать АБР, также рассказал Алексей Егоров, заведующий лабораторией инженерной энзимологии химического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова. Он отметил, что борьба с АБР делится на две части и включает биологические и фармацевтические методы. Эксперт отдельно остановился на фармацевтических методах, включающих использование ингибиторов ферментов, негативно воздействующих на антибиотики. «Добавляя к антибиотику ингибитор ферментов, которые этот антибиотик разрушают, мы восстанавливаем его жизнеспособность, — подчеркнул Алексей Егоров. ≈ Поэтому данное направление на сегодняшний день является очень важным». По его словам, 60% всех выпускаемых антибиотиков составляют бета-лактамные антибиотики, для защиты которых необходима борьба с бета-лактамазами. Между тем в результате мутационных процессов количество различных бета-лактомаз в последнее время значительно увеличилось. Возникла проблема, связанная с созданием ингибиторов для всех этих бактериальных ферментов. В то же время, как отметил Алексей Егоров, бета-лактамазы очень гомологичны по своей структуре, что дает возможность создать универсальные ингибиторы этого суперсемейства бактериальных ферментов.

«За счет этого мы сможем выиграть, — уверен он. — Создание универсальных ингибиторов — важное и перспективное направление».

Другой эксперт — Андрей Щекотихин, директор НИИ по изысканию новых антибиотиков им. Г.Ф. Гаузе, сообщил о проектах, направленных на борьбу с АМР, которые одобрены и реализуются под кураторством Министерства образования и науки РФ. Речь идет о 16 проектах по разработке новых противомикробных средств, 8 — по исследованию механизмов АМР, 7 — по созданию альтернативных средств и новых методов, 6 — по разработке тест-систем, 1 — по созданию персонализированных подходов к антимикробной терапии.

Ученый остановился на перспективных разработках в НИИ по изысканию новых антибиотиков им. Г.Ф. Гаузе. Одним из решений является препарат флаванцин — кандидат для создания гликопептида II поколения. По словам Андрея Щекотихина, этот антибиотик намного (в 10-40 раз) активнее в отношении резистентных грамположительных бактерий, чем применяющийся в клинической практике ванкомицин. Новый препарат имеет лучший терапевтический индекс, что показано в исследованиях in vitro и in vivo. Он не вызывает патологических изменений у животных при хроническом применении, а также псевдоаллергических реакций.

Еще одно разработкой является препарат, который в отличие от применяющихся в клинике гликопептидов может воздействовать на биопленки, сформированные резистентными бактериями, и вызывать их эрадикацию.

Кроме того, в стенах института создан новый противогрибковый полиеновый антибиотик на основе натамицина. Он обладает рядом конкурентных преимуществ перед антибиотиками, которые сегодня применяются для борьбы с грибковыми инфекциями. Препарат воздействует на non-albicans штаммы Candida, включая Candida auris. В отличие от исходного натамицина, этот антибиотик действует фунгицидно, вызывая подавление роста грибов в меньшей концентрации, чем сам натамицин.

Активно ведется работа по поиску новых решений в борьбе с АБР и в Центре Гамалеи. Наиля Зигангирова, заведующая отделом медицинской микробиологии, руководитель лаборатории хламидиозов НИЦ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи, сообщила о разработанном в Центре препарате фтортиазинон, успешно завершившем III фазу клинических исследований (КИ). Фтортиазинон — препарат широкого спектра действия, эффективный в отношении синегнойной палочки (pseudomonas aeruginosa), кишечной палочки (escherichia coli), а также acinetobacter baumannii, klebsiella pneumoniae, salmonella enterica и других антибиотикорезистентных бактерий.

КИ с участием 777 пациентов, страдающих хроническими рецидивирующими пиелонефритами, обструктивными уропатиями, циститами, простатитами, мочекаменной болезнью (набор участников осуществлялся в Москве, Санкт-Петербурге, Казани, Перми, Энгельсе и Ярославле), показало более высокую эффективность фтортиазинона по сравнению с цефалоспорином — антибиотиком четвертого поколения. Также был установлен благоприятный профиль безопасности нового препарата.

Ирина Широкова