Донорские клетки с отредактированным геномом подтвердили свою эффективность в борьбе с лейкемией

Приветствуем вас на страницах блога iCover. Начало ноября 2015 года ознаменовалось событием, привлекшим внимание многих онкологов и генных инженеров планеты. Устойчивой ремиссии в лечении рака у человека удалось достичь благодаря использованию донорских иммунных Т-клеток с отредактированным геномом. А первым пациентом, испытавшим на себе возможности предложенного метода стала годовалая девочка из Великобритании, страдавшая от одного из самых агрессивных видов рака – острого лимфобластного лейкоза. О методе, лечении Лейлы Ричардс и достигнутых результатах мы расскажем в нашей публикации.

Обескураживший родителей диагноз – острая лимфобластная лейкемия (Acute Lymphoblastic Leukemia) был поставлен Лейле Ричардс (Layla Richards) в 14 недель отроду в госпитале Грейт-Ормод-Стрит (GOSH, Great Ormond Street Hospital), куда девочка попала в состоянии тяжелейшего осложнения. По результатам обследования и для дальнейшего лечения Лейла была переведена в отделение для больных раком и лейкемией ”Elephant Ward” в Шеффилде. Несколько курсов химиотерапии, трансплантация костного мозга и все дальнейшие попытки взять ситуацию под контроль и повернуть болезнь вспять, предпринятые в отделении не принесли ожидаемого результата. Через семь недель после пересадки костного мозга очередное обследование разрушило надежды родителей Лейлы, Лизы и Эшли Ричардс – рак вернулся.

Врачи GOSH сообщили родителям, что их возможности исчерпаны и посоветовали готовиться к худшему. В качестве единственной возможной альтернативы они предложили экспериментальный метод, который был до этого испытан только на лабораторных мышах. Не видя выхода из тяжелейшей ситуации родители были вынуждены согласиться. “Наша Лейла была очень плоха и постоянно испытывала сильнейшие боли. Никаких гарантий того, что лечение окажется эффективным, врачи нам дать не могли. Но смотреть на это было невозможно, и мы дали свое согласие на использование нового метода” – поделился своими впечатлениями Эшли Ричардс.

Метод

Технология ”молекулярных ножниц”, предложенная для лечения девочки создавалась объединенной командой специалистов лондонского госпиталя GOSH и Института Здоровья ребенка (ICH, Institute of Chaild Healrh), совместно разрабатывающих лекарственные средства для исключительно редких болезней детского возраста. На момент начала лечения, по словам специалистов GOSH, предлагаемый метод с использованием модифицированных донорских Т-клеток, созданных в лаборатории госпиталя не имел клинического подтверждения эффективности применения на человеке.

Суть метода заключается в получении лейкоцитов Т-типа от здорового донора и последующего редактирования их генома в соответствии с программой “найди и уничтожь” в отношении злокачественных клеток лейкемии. Клетки — “охотники”, созданные в лаборатории получили название UCART 19.

Поскольку собственных ресурсов здоровых Т-клеток у людей страдающих лейкозом и прошедших несколько курсов химиотерапии (как в случае Лейлы) для применяемого метода оказывается недостаточно, команда GOSH предлагает использовать иммунные Т-клетки доноров, прошедшие предварительную генную модификацию.

Действие молекулярных инструментов (TALEN®) можно сравнить с действием высокоточных ножниц. Коррекция генов Т-клеток проводилась таким образом, чтобы:

1. Обеспечить их иммунитет от накопившихся в организме антилейкозных препаратов.
2. Запрограммировать их на обнаружение и уничтожение лейкозных клеток.

Модифицированные Т-клетки здоровых доноров, полученные объединенной командой GOSH, ICH, Университетского колледжа Лондона и специалистов биотехнологической компании Cellectis в количестве 1 флакона первоначально предназначались для окончательного тестирования технологии на этапе доклинических испытаний. Известие о ситуации в семье Ричардсов заставило специалистов пересмотреть свое решение и предоставить возможность использования материала и технологии для экспериментального лечения. «Поскольку лечение было экспериментальным, мы должны были получить специальное разрешение, но в сложившейся ситуации и с учетом согласия родителей ребенка проблем на этом этапе не возникло.» – рассказывает Васим Касим (Waseem Qasim) – иммунолог GOSH, профессор клеточной и генной терапии в Институте Здоровья ребенка (Institute of Chaild Healrh).

UCART 19-клетки в количестве 1 мл были доставлены в организм Лейлы путем разовой внутривенной инъекции в течение 10 минут. После инъекции, в целях обеспечения надежной защиты ослабленной иммунной системы от потенциально опасных инфекций извне, ребенок некоторое время провел в строжайшей изоляции.

Результат

Иммунный ответ в виде сыпи или лихорадки, внешне подтверждающий тот факт, что лечение работает, медики ожидали получить в течение одной-двух недель. Однако по прошествии двух недель внешние маркеры знать о себе так и не дали. Результат проявился несколько позже в виде сыпи, при этом состояние девочки на протяжении всего периода карантина оставалось стабильным.

Таким образом, спустя несколько недель после введения инъекции UCART 19 в организм Лейлы врачи зафиксировали факт ремиссии заболевания и пришли к выводу, что ребенок встал на путь полного выздоровления.

“Поскольку технология предполагает использование специфических донорских иммунных Т-клеток UCART 19 не прошедших клинических испытаний, эффективность и безопасность ее применения вызывала у нас обоснованные сомнения” – рассказывает профессор Пауль Вейс (директор отделения трансплантации костного мозга GOSH и главный лечащий врач девочки). Ситуация осложнялась тем, что «… лейкоз Лейлы был чрезвычайно агрессивен. Достигнутый результат за столь короткое время можно назвать почти чудом.» – добавляет он.

После того, как врачи получили подтверждение об отсутствии у Лейлы клеток лейкемии, спустя два месяца после выписки из GOSH, девочке была назначена пересадка костного мозга, позволившая “обновить” кровеносную и иммунную систему, травмированные болезнью и химиотерапией. Сегодня Лейла выписана из GOSH, пребывает дома, а регулярные текущие обследования на данном этапе позволяют сделать вывод о том, что костный мозг здоров, а кровеносная система нормализуется.

“Конечно, лейкемия – не ветряная оспа, это некая “константа” которая всегда будет прочно сидеть в глубине нашего мозга и вызывать сомнения” – справедливо считает Эшли, поэтому расслабляться пока рано, впереди еще предстоят регулярные обследования. «Я считаю, что нам крупно повезло, что мы оказались в нужном месте в нужное время, чтобы получить флакон этих клеток.” – делится своими впечатлениями Лиза.

Лейла с семьей после выписки из госпиталя GOSH

Выводы специалистов

Несмотря на достигнутые результаты сами авторы пока воздерживаются от громких заявлений, поскольку ”… Предложенный нами метод доказал свою эффективность только в одном случае и требует статистического подтверждения. … Мы использовали разработку при лечении девочки с очень сильным организмом и пока не готовы утверждать, что технология универсальна и столь же выдающиеся результаты могут быть достигнуты при лечении всех детей” – высказал свои соображения Васим Касим. “Вместе с тем, возможности методов генной инженерии с использованием донорских модифицированных клеток «UCART 19», продемонстрированные при лечении Лейлы Ричардс, выглядят просто ошеломляющими. И если удастся получить статистическое подтверждение эффективности апробированной технологии при лечении других детей, то это будет настоящим прорывом в борьбе с лейкемией и некоторыми другими видами онкологических заболеваний” — добавил профессор.

Ближайшая перспектива

Французская биотехнологическая компания Cellectis рассмотрела возможность расширенного финансирования программы, которая позволит проверить/подтвердить клиническую эффективность разработки «UCART 19» в больших группах пациентов. Первый этап обследования намечен уже на начало 2016 года.

«Серия клинических испытаний первой генетической редакции UCART уже на горизонте. Их успешное завершение может стать началом революции в иммунотерапии рака.” – считает доктор Андре Чоулик, по совместительству главный исполнительный директор Cellectis.

Заметим, что генномодифицированные клетки человека использовались для лечения рака и ранее, а работы в этом направлении ведутся уже с четверть века. Так несколько взрослых пациентов было вылечено от лейкемии в 2013 году. Яркий пример – случай 8-летней Эмили Уайтхед из Филипсбурга, страдающей лимфобластным лейкозом и ставшей первым ребенком в клинике Университета Пенсильвания, принявшим участие в программе тестирования нового генного препарата 2011 года. Лечение прошло успешно, спустя 2 года никаких признаков рака у девочки обнаружено не было. “Это поразительно, вы можете взять клетки у пациента и сделать из них клетки, нападающие на опухоль”, – заявил тогда по этому поводу доктор Дженис Абковитц, глава отделения болезней крови Вашингтонского Университета.

Эмили Уайтхед

В описанных исследованиях в качестве “исходного материала” были использованы собственные клетки пациентов, в которых встраивался специальный ген, назначение которого – борьба с клетками рака. В случае с Лейлой количество здоровых иммунных клеток, способных справиться с вышеописанной задачей было недостаточно. Поэтому было принято решение использовать модифицированные Т-клетки здорового донора.

Сегодня проводятся клинические испытания генной терапии в случае некоторых форм врожденной слепоты, мышечной дистрофии, гемофилии, рассматриваются некоторые перспективные подходы в блокировании и лечении ВИЧ. И, по мнению специалистов, победу над этими тяжкими недугами ранее всего удастся достичь именно методами генного моделирования. В перспективе рассматривается возможность создания набора популяций специфических иммунных клеток, запрограммированных на борьбу с той или иной разновидностью инфекционного агента или рака. Это будет означать, что после постановки точного диагноза для излечения пациенту будет достаточно ввести в кровь соответствующие модифицированные клетки. Размножившись в организме, они не только справятся с недугом, но и создадут эффективную защиту от повторного заболевания этой же болезнью в будущем. И такое лечение можно будет действительно назвать индивидуальным, поскольку оно будет устранять не следствие, а первопричину заболевания.

Что ж, пожелаем скорейшей поправки Лейле Ричардс и выздоровления сотням тысяч онкологических пациентов, для которых надежда всегда умирает последней. И пусть в самой ближайшей перспективе им помогут в этом новейшие технологии.

{youtube}tmnshG4FqdE{/youtube}

Госпиталь GOSH

Подробнее об истории Лейлы Ричардс и методе вы сможете узнать на официальном сайте Great Ormond Street Hospital. Приглашаем наших экспертов поделиться своим мнением относительно перспективности технологии, предложенной объединенной группой исследователей.