Дихлофос вместо марихуаны
Заменить марихуану – мощное, но опасное обезболивающее – может другое вещество. Фармакологи, выяснившие, как оно действует, недалеко ушли от наркоманов эпохи позднего СССР: «марихуана без привыкания» является близкой родственницей дихлофоса. И так же ядовита, так что использовать её пока сложно.
Учёные постоянно обновляют список наркотических и психотропных веществ, используемых в клинической практике. Большая часть исследований сводится к поиску новых препаратов и совершенствованию старых с целью максимально снизить эффект эйфории и привыкания, сохранив при этом обезболивающие свойств веществ.
Если эфир и опиаты давно находятся под пристальным вниманием и контролем не только врачей, но и соответствующих «органов» почти везде, то марихуана и каннабиноиды широко применяются для ослабления хронического болевого синдрома и подъема настроения у онкологических больных лишь в некоторых странах.
Американские фармакологи нашли каннабису «достойную альтернативу», не обладающую характерными побочными эффектами.
У 9-дельта-тетрагидроканнабинола – основного действующего вещества марихуаны – как и у любых других фармакологически активных веществ, есть эндогенные, то есть синтезируемые нашим собственным организмом «аналоги», которые связываются с теми же рецепторами на поверхности клеток головного мозга. В данном случае это рецепторы CB1, а аналоги – вещества под названием 2-арахидонглицерол (2-AG) и анандамид.
Даниэль Номура и фармакологи из Университета Калифорнии открыли способ повысить их концентрацию и тем самым добиться эффекта марихуаны. Работа учёных принята к публикации в журнале Nature Chemical Biology. Как это нередко бывает, выбранная группа веществ оказалась давно известна не только фармацевтам, но и простым людям. Это фосфорорганические вещества, простейшее из которых – дихлофос.
Сработал классический подход: замедлить естественный обратный процесс оказалось легче, чем активировать прямой.
Эндогенные каннабиноиды постоянно образуются в организме, однако быстро разрушаются под действием ферментов. Прием марихуаны увеличивает в нервной ткани концентрацию тетрагидроканнабинола, впрыскивая вещество в кровь. Однако добиться того же эффекта с эндогенными каннабиноидами можно, просто ослабив работу разрушающих их ферментов – ингибировав гидролазы амидов жирных кислот (FAAH) и моноацилглицеролипазы (MAGL).
Такие попытки прежде уже предпринимались, и FAAH-дефицитные мыши доказали эффективность этой идеи. Создать MAGL-дефицитных мышей пока не удалось.
Все реакции, на которых основано действие марихуаны, идут и в так называемых холинэргических синапсах, только с другими веществами. Здесь вместо каннабиноидов – ацетилхолин, а вместо FAAH и MAGL – ацетилхолинэстераза. Учёные решили проверить, будут ли работать в системе давно известные ингибиторы ацетилхолинэстеразы – фосфорорганические вещества (ФОС), среди которых дихлофос, зарин и карбофос.
Интуиция не подвела.
Лучшие результаты показал изопропилдиодецилфторофосфонат. Оказалось, что его введение в небольших концентрациях блокирует действие разрушающих каннабиноиды ферментов, в результате чего концентрация 2-AG и анандамида в нервной ткани возрастает в 10 раз.
При этом наблюдалась тетрада каннабиноидных признаков – сниженная подвижность, аналгезия (потеря болевой чувствительности), снижение общей температуры и оцепенение (каталепсия). Все эти признаки появляются и при отравлении ФОС. Номура и коллеги показали, что того же эффекта можно добиться и с другими фосфорорганическими веществами, хотя эффект выражен чуть слабее.
Перспективы у нового подхода весьма неплохие, ведь фармакологи нашли способ влиять на эндогенную систему каннабиноидов, а с учетом её многогранных эффектов в нервной системе – на память, подвижность и на обмен веществ. Правда, побочные эффекты ФОС значительно превосходят таковые у марихуаны, так что для появления «безопасной марихуаны», к которой не будет привыкания, придётся подождать новых работ – по подавлению вреда от зарина и ему подобных.
