D-белок справляется с ролью терапевтического протеина не хуже L-белков
Исследователи из Университета Торонто (Канада) и Чикагского университета (США) обнаружили первый D-белок, являющийся антагонистом васкулярного эндотелиального фактора роста А (VEGF-A). Для решения этой задачи использовались биохимическое лигирование, зеркальный фаговый дисплей и рацемическая кристаллография (метод структурной биологии).
| Структура комплекса D-лиганд/VEGF-A: D-форма лиганда из семейства GB1 показана жёлтым и оранжевым, L-VEGF-A — серебристым, L-форма лиганда — пурпурным и лиловым, а D-VEGF-A — зелёным. (Иллюстрация Stephen B. H. Kent.) |
По мнению учёных, их работа, результаты которой опубликованы в журнале Proceedings of the National Academy of Science, позволит значительно улучшить некоторые из уже существующих противораковых препаратов, а также лекарств, направленных на борьбу с макулодистрофией (поражением сетчатки глаза).
Два внутривенных препарата — противораковый авастин и средство от макулодистрофии люцентис — являются традиционными L-протеинами — антагонистами VEGF-A. Один из их недостатков — быстрая деградация в организме под действием иммунной системы, которая очень остро реагирует на чужеродные белки. С другой стороны, не встречающиеся в природе D-белки обладают высокой устойчивостью к протеолитическому распаду, а потому вполне могут использоваться даже в качестве лекарственных средств орального, а не только внутривенного применения. Иммунная система человека не распознаёт и не атакует D-белки.
Для нахождения D-белка, способного связываться с природным L-VEGF-A, необходимо было начать с синтеза D-формы самого VEGF-A, состоящего из 204 аминокислот. Синтез проводился с использованием метода нативного биохимического лигирования. Затем были созданы фаговые библиотеки различных вариантов L-протеина GB1 для идентификации того, который будет распознан подготовленной D-формой VEGF-A. На основании полученного результата учёные синтезировали зеркальную D-форму распознаваемого белка (семейства GB1), которая оказалась способной не только связываться с природной L-формой VEGF-A, но и ингибировать её, не позволяя взаимодействовать с рецептором. Это и требуется направленным на блокирование VEGF-A препаратам, примерами которых являются неустойчивые в условиях организма авастин и люцентис. Для решения структуры нового комплекса состава D-лиганд/VEGF-A использовался метод рацемической кристаллографии.
Кстати, приготовленный в ходе исследования D-VEGF-A стал самым крупным когда-либо синтезированным D-протеином (он примерно в два раза длиннее предыдущего рекордсмена).
Фармацевтический стартап Reflexion Pharmaceuticals (Сан-Франциско, США) уже согласился включить полученный D-протеин — антагонист L-VEGF-A в свой лист потенциальных лекарственных препаратов.
Подготовлено по материалам Chemical and Engineering News.
