Биологи предупредили об опасности комплексной антибиотикотерапии

Продолжительный, в течение нескольких дней, прием двух антибиотиков одновременно, вместо ожидаемого синергетического эффекта в отношении возбудителей инфекции, вызывает прямо противоположные последствия — резкий качественный скачок в скорости размножения и уровне резистентности выживших после атаки бактерий. Такие результаты были получены командой британских эволюционных биологов, чья работа опубликована в журнале PLOS Biology.

Комплексная антибактериальная терапия обычно назначается при тяжелых инфекциях, таких, как туберкулез или метициллин-резистентный золотистый стафилококк (MRSA), с целью более эффективного поражения патогенных микроорганизмов. Хотя лабораторные эксперименты показали, что некоторые антибиотики хорошо работают в паре, до сих пор испытания проводились лишь на протяжении короткого периода времени, а долговременный эффект такой терапевтической стратегии in vitro не изучался.

Группа под руководством Роберта Бердмора (Robert Beardmore) из Эксетерского университета (Великобритания) выбрала для тестирования два антибиотика, доксициклин и эритромицин, взаимно усиливающее действие которых на протяжении первых суток приема было ранее доказано. Исследователи вводили различные дозы этих антибиотиков — отдельно или вместе — в пробирки с кишечной бактерией Escherichia coli, а затем отслеживали происходящее с бактериальными клетками с помощью лазерного луча.

В течение первого дня, как и ожидалось, в среднем 95 процентов бактерий, подвергшихся двойной атаке, погибли. Однако, на следующий день, к изумлению ученых, в пробирках, в которых оставались лишь незначительные количества микроорганизмов, произошел демографический взрыв — например, там, где за первые полсуток комплексного воздействия препаратов численность бактерий упала на 90 процентов, за следующие полтора дня этот показатель взлетел на 500 процентов.

Сначала авторы подумали, что произошла какая-то ошибка и условия эксперимента оказались нарушены, однако многократные повторения теста дали тот же результат. Причем, как было установлено, применение двух антибиотиков одновременно оказывает значительно более сильное потенцирующее воздействие на размножение всех штаммов E.coli, чем только одного. «Чем сильнее вы атакуете, тем больше бактерий получаете», — прокомментировал выявленный феномен Бердмор. Эффективность комплексной антибиотикотерапии, как показали эксперименты, затухает по экспоненте в течение последующих после первого дня применения, суток.

В поисках объяснения причин столь быстрых эволюционных изменений, авторы провели полногеномное секвенирование E.coli, а также применили методы математического моделирования. Было установлено, что у выживших после двойной атаки бактерий присутствует генетическая мутация — амплификация (образование дополнительных копий) участка генома, обеспечивающего четыре различных способа лекарственной устойчивости, включая оперон (участок бактериальной хромосомы), регулирующий эффлюксный насос — механизм, благодаря которому из бактериальной клетки выводятся ксенобиотики.

Как полагают авторы, в данном случае в силу вступают эволюционные механизмы, позволяющие бактериям, лучше с генетической точки зрения подготовленным к мощной атаке, после гибели слабых получить широкий доступ к ресурсам и, соответственно, скачкообразно размножаться. При этом новая популяция значительно превосходит по своей резистентности прежнюю.

Основываясь на полученных результатах, команда Бердмора надеется разработать в будущем более безопасную стратегию борьбы с такими бактериями, как MRSA и E. coli. Одной из таких стратегий, предполагают авторы, может быть чередование приема антибиотиков — один день принимать один препарат, а на следующий — другой. Такой метод, полагают авторы, может предотвратить доминирование мультирезистентных бактерий.