Бета-аррестин-2 усиливает нейротоксическую тау, вызывая лобно-височную деменцию

Белок β-аррестин-2 увеличивает накопление нейротоксических клубочков тау, вызывающих несколько форм деменции, препятствуя удалению избытка тау из головного мозга, нового исследования, проведенного Университетом здравоохранения Южной Флориды (USF Health) Morsani College of Лекарство найдено.

Исследователи USF Health обнаружили, что форма белка, состоящая из множества молекул β-аррестина-2, известная как олигомеризованный β-аррестин-2, нарушает процесс защитной очистки, обычно освобождая клетки от уродливых белков, таких как тау, вызывающий заболевание. Мономерный β-аррестин-2, форма одной молекулы белка, не нарушает этот процесс удаления токсичных клеточных отходов, известный как аутофагия.

Их выводы были опубликованы сегодня в Известия Национальной академии наук (PNAS).

Исследование было сосредоточено на лобно-височной долевой дегенерации (FTLD), также называемой лобно-височной деменцией — второй после болезни Альцгеймера как основной причины деменции. Эта агрессивная, обычно более ранняя деменция (возраст 45-65 лет) характеризуется атрофией передних или боковых областей мозга или обоих. Как болезнь Альцгеймера, FTLD показывает накопление тау, и не имеет никакого специального лечения или лечения.

«Наше исследование может привести к новой стратегии блокирования тау-патологии при FTLD, болезни Альцгеймера и других связанных деменциях, которая в конечном итоге разрушает когнитивные способности такие как рассуждение, поведение, язык и память », — сказал ведущий автор газеты JungA (Alexa) Woo, доктор философии, доцент кафедры молекулярной фармакологии и физиологии и исследователь Центра здравоохранения имени Берда Альцгеймера.

«Это всегда было загадкой, почему мозг не может очистить накопление тау», сказал Стивен Б. Лиггетт, MD, старший автор и профессор медицины и медицинской инженерии в Медицинском колледже USF Health Morsani. «Похоже, что« случайное взаимодействие »между β-аррестином-2 и механизмом очистки тау происходит, приводя к этим деменциям. Сам β-аррестин-2 не вреден, но это непредвиденное взаимодействие, кажется, является основой для этой тайны. »

«Это исследование идентифицирует бета-аррестин-2 как ключевую причину прогрессивного накопления тау в мозге пациентов с деменцией», — сказал соавтор Дэвид Кан, доктор философии, профессор молекулярной медицины и директор по фундаментальным исследованиям в Центре Берда Альцгеймера. , «Это также ясно иллюстрирует инновационную стратегию доказательства концепции для терапевтического снижения патологического тау путем специфической ориентации на олигомеризацию бета-аррестина».

Двумя основными признаками болезни Альцгеймера являются скопления липких фрагментов бета-амилоидного белка (Aβ), известные как амилоидные бляшки и удушающие нейроны клубки белка, называемого тау. Ненормальные скопления обоих белков необходимы для того, чтобы вызвать гибель клеток мозга или нейронов при болезни Альцгеймера, хотя накопления тау в настоящее время, по-видимому, лучше коррелируют с когнитивной дисфункцией, чем Aβ, и препараты, нацеленные на Aβ, разочаровывают в качестве лечения. Агрегация Aβ отсутствует в головном мозге FTLD, где ключевым признаком нейродегенерации является избыточное накопление тау, известное как тауопатия. Получающиеся нейрофибриллярные клубки — скрученные волокна, нагруженные тау — разрушают синаптическую связь между нейронами, в конечном счете убивая клетки мозга.

«Изучение FTLD дало нам возможность исследовать ключевую особенность обоих типов деменции без смешения какого-либо компонента Aβ», — сказал доктор Ву.

Мономерный β-аррестин-2 в основном известен своей способностью регулировать рецепторы, молекулы в клетке, которые отвечают за передачу сигналов гормонов и нейротрансмиттеров. β-аррестин-2 также может образовывать множество взаимосвязанных звеньев, называемых олигомерами. Функция β-аррестин-2 олигомеров не совсем понятна.

Мономерная форма послужила основой для начальных лабораторных исследований, посвященных изучению тау и его связи с нейротрансмиссией и рецепторами, «но вскоре мы стали зацикливаться на этих олигомерах β-аррестина-2», — сказал доктор Ву.

Среди результатов исследователей сообщили в PNAS:

• Как в клетках, так и у мышей с повышенным тау уровни β-аррестина-2 повышены. Кроме того, когда β-аррестин-2 сверхэкспрессируется, уровни тау увеличиваются, что свидетельствует о неадаптивном цикле обратной связи, который усугубляет вызывающий заболевание тау.
• Генетически уменьшающий β-аррестин-2 уменьшает таупатию, синаптическую дисфункцию и потерю нервных клеток и их связей в мозге. Для этого эксперимента исследователи скрестили мышиную модель ранней тауопатии с генетически модифицированными мышами, у которых ген β-аррестина-2 был инактивирован или нокаутирован.
• Олигомеризованный β-аррестин-2, но не мономерная форма белка, увеличивает тау. Исследователи блокировали связывание молекул β-аррестина-2 вместе, чтобы создать олигеромизированные формы белка. Они продемонстрировали, что патогенный тау значительно снижается, когда присутствует только олигомерный β-аррестин-2, который связывается с рецепторами.
• Олигомеризованный β-аррестин-2 увеличивает тау, препятствуя способности грузового белка р62 помогать избирательно разрушать избыток тау в мозге. По сути, это снижает эффективность процесса аутофагии, необходимого для очистки токсичных тау, поэтому тау «забивает» нейроны.
• Блокирование олигомеризации β-аррестина-2 подавляет вызывающее заболевание тау в мышиной модели, которая развивает тауопатию человека с признаками деменции.

«Мы также отметили, что снижение β-аррестина-2 с помощью генной терапии не имело явных побочных эффектов, но такого снижения было достаточно, чтобы открыть механизм очистки тау до полного дросселя, стирая клубки тау как ластик», — сказал доктор Лиггетт. «Это то, что поле искало — вмешательство, которое не причиняет вреда и не меняет болезнь».

«Исходя из наших результатов, можно ожидать, что эффекты ингибирования олигомеризации β-аррестина-2 не только ингибируют развитие новых тау-клубков, но также очищают существующие скопления тау благодаря механизму усиления клиренса тау», — пишут авторы статьи. заключить.

Работа согласуется с новой стратегией лечения, которая может быть профилактической для тех, кто подвержен риску или с легкими когнитивными нарушениями, а также для людей с явным слабоумием, вызванным тау, путем уменьшения существующих тау-клубков.

Белок β-аррестин-2 увеличивает накопление нейротоксических клубочков тау, вызывающих несколько форм деменции, препятствуя удалению избытка тау из головного мозга, нового исследования, проведенного Университетом здравоохранения Южной Флориды (USF Health) Morsani College of Лекарство найдено.

Исследователи USF Health обнаружили, что форма белка, состоящая из множества молекул β-аррестина-2, известная как олигомеризованный β-аррестин-2, нарушает процесс защитной очистки, обычно освобождая клетки от уродливых белков, таких как тау, вызывающий заболевание. Мономерный β-аррестин-2, форма одной молекулы белка, не нарушает этот процесс удаления токсичных клеточных отходов, известный как аутофагия.

Их выводы были опубликованы сегодня в Известия Национальной академии наук (PNAS).

Исследование было сосредоточено на лобно-височной долевой дегенерации (FTLD), также называемой лобно-височной деменцией — второй после болезни Альцгеймера как основной причины деменции. Эта агрессивная, обычно более ранняя деменция (возраст 45-65 лет) характеризуется атрофией передних или боковых областей мозга или обоих. Как болезнь Альцгеймера, FTLD показывает накопление тау, и не имеет никакого специального лечения или лечения.

«Наше исследование может привести к новой стратегии блокирования тау-патологии при FTLD, болезни Альцгеймера и других связанных деменциях, которая в конечном итоге разрушает когнитивные способности такие как рассуждение, поведение, язык и память », — сказал ведущий автор газеты JungA (Alexa) Woo, доктор философии, доцент кафедры молекулярной фармакологии и физиологии и исследователь Центра здравоохранения имени Берда Альцгеймера.

«Это всегда было загадкой, почему мозг не может очистить накопление тау», сказал Стивен Б. Лиггетт, MD, старший автор и профессор медицины и медицинской инженерии в Медицинском колледже USF Health Morsani. «Похоже, что« случайное взаимодействие »между β-аррестином-2 и механизмом очистки тау происходит, приводя к этим деменциям. Сам β-аррестин-2 не вреден, но это непредвиденное взаимодействие, кажется, является основой для этой тайны. »

«Это исследование идентифицирует бета-аррестин-2 как ключевую причину прогрессивного накопления тау в мозге пациентов с деменцией», — сказал соавтор Дэвид Кан, доктор философии, профессор молекулярной медицины и директор по фундаментальным исследованиям в Центре Берда Альцгеймера. , «Это также ясно иллюстрирует инновационную стратегию доказательства концепции для терапевтического снижения патологического тау путем специфической ориентации на олигомеризацию бета-аррестина».

Двумя основными признаками болезни Альцгеймера являются скопления липких фрагментов бета-амилоидного белка (Aβ), известные как амилоидные бляшки и удушающие нейроны клубки белка, называемого тау. Ненормальные скопления обоих белков необходимы для того, чтобы вызвать гибель клеток мозга или нейронов при болезни Альцгеймера, хотя накопления тау в настоящее время, по-видимому, лучше коррелируют с когнитивной дисфункцией, чем Aβ, и препараты, нацеленные на Aβ, разочаровывают в качестве лечения. Агрегация Aβ отсутствует в головном мозге FTLD, где ключевым признаком нейродегенерации является избыточное накопление тау, известное как тауопатия. Получающиеся нейрофибриллярные клубки — скрученные волокна, нагруженные тау — разрушают синаптическую связь между нейронами, в конечном счете убивая клетки мозга.

«Изучение FTLD дало нам возможность исследовать ключевую особенность обоих типов деменции без смешения какого-либо компонента Aβ», — сказал доктор Ву.

Мономерный β-аррестин-2 в основном известен своей способностью регулировать рецепторы, молекулы в клетке, которые отвечают за передачу сигналов гормонов и нейротрансмиттеров. β-аррестин-2 также может образовывать множество взаимосвязанных звеньев, называемых олигомерами. Функция β-аррестин-2 олигомеров не совсем понятна.

Мономерная форма послужила основой для начальных лабораторных исследований, посвященных изучению тау и его связи с нейротрансмиссией и рецепторами, «но вскоре мы стали зацикливаться на этих олигомерах β-аррестина-2», — сказал доктор Ву.

Среди результатов исследователей сообщили в PNAS:

• Как в клетках, так и у мышей с повышенным тау уровни β-аррестина-2 повышены. Кроме того, когда β-аррестин-2 сверхэкспрессируется, уровни тау увеличиваются, что свидетельствует о неадаптивном цикле обратной связи, который усугубляет вызывающий заболевание тау.
• Генетически уменьшающий β-аррестин-2 уменьшает таупатию, синаптическую дисфункцию и потерю нервных клеток и их связей в мозге. Для этого эксперимента исследователи скрестили мышиную модель ранней тауопатии с генетически модифицированными мышами, у которых ген β-аррестина-2 был инактивирован или нокаутирован.
• Олигомеризованный β-аррестин-2, но не мономерная форма белка, увеличивает тау. Исследователи блокировали связывание молекул β-аррестина-2 вместе, чтобы создать олигеромизированные формы белка. Они продемонстрировали, что патогенный тау значительно снижается, когда присутствует только олигомерный β-аррестин-2, который связывается с рецепторами.
• Олигомеризованный β-аррестин-2 увеличивает тау, препятствуя способности грузового белка р62 помогать избирательно разрушать избыток тау в мозге. По сути, это снижает эффективность процесса аутофагии, необходимого для очистки токсичных тау, поэтому тау «забивает» нейроны.
• Блокирование олигомеризации β-аррестина-2 подавляет вызывающее заболевание тау в мышиной модели, которая развивает тауопатию человека с признаками деменции.

«Мы также отметили, что снижение β-аррестина-2 с помощью генной терапии не имело явных побочных эффектов, но такого снижения было достаточно, чтобы открыть механизм очистки тау до полного дросселя, стирая клубки тау как ластик», — сказал доктор Лиггетт. «Это то, что поле искало — вмешательство, которое не причиняет вреда и не меняет болезнь».

«Исходя из наших результатов, можно ожидать, что эффекты ингибирования олигомеризации β-аррестина-2 не только ингибируют развитие новых тау-клубков, но также очищают существующие скопления тау благодаря механизму усиления клиренса тау», — пишут авторы статьи. заключить.

Работа согласуется с новой стратегией лечения, которая может быть профилактической для тех, кто подвержен риску или с легкими когнитивными нарушениями, а также для людей с явным слабоумием, вызванным тау, путем уменьшения существующих тау-клубков.