Кто первый начал

Любые размышления о старении неизбежно заканчиваются метафизическими спекуляциями. Какие бы его аспекты мы ни изучали, все равно хочется понять, зачем оно нужно или хотя бы — почему происходит.

Как ни удивительно, с первым вопросом разобраться проще. Можно представить себе старение как способ очистить популяцию от особей, вышедших из репродуктивного периода. Можно предположить, что быстрая смена поколений позволяет виду быстрее эволюционировать. Или просто заключить, что нет никаких биологических соображений, которые оправдывали бы вечную жизнь организмов.

Вопрос «почему» вызывает гораздо больше споров. В первую очередь потому, что мы знаем на него слишком много ответов. В старении обвиняют всех подряд — и свободные радикалы, и мутации, и неправильную работу генов, и избыточное метилирование ДНК, и миграцию ретротранспозонов, и истощение иммунной системы. И чем дальше, тем слабее надежда найти среди этих преступников зачинщика. В то же время кажется, что члены этой банды не могут действовать независимо, где-то должен существовать их вдохновитель. Иными словами, хочется отсечь лишние сущности и определить конкретную первопричину старения.

В попытках объяснить все одним махом возникла теория запрограммированного старения: дело не в том, что в организме что-то ломается, а в том, что некоторая программа запрещает чинить поломки. Одним из главных аргументов этой теории стало существование долгоживущих животных, а классическим примером — голый землекоп. Раз они стареют медленнее, чем мы, утверждают авторы теории, а поломки у них копятся с той же скоростью, что и у нас, значит, они сумели как-то эту программу отключить. Но время идет, а вывести ее на чистую воду пока не удается.

Зато появилось другое интересное наблюдение: многие механизмы (гены, белки и пути передачи сигнала), активные в стареющем организме, так же активны и в молодом. Это позволило профессору онкологии Михаилу Благосклонному сформулировать теорию квази-программы: не существует отдельной программы, приводящей к старению; оно вызвано работой тех же механизмов, которые поддерживают молодой организм на плаву. И, в отличие от своих предшественников, Благосклонный предъявил список подозреваемых и выдвинул против них конкретные обвинения.

Трехглавый дракон старения

Чем отличается молодой организм от старого? Первый — производит ресурс (работу, массу тела, потомство), второй — охраняет накопленное за долгую жизнь. Поэтому обмен веществ на разных жизненных этапах должен различаться. Задача молодого существа — потребить максимальное количество энергии, построить дом, посадить дерево, вырастить сына, а остаток еды запасти на голодные времена. После окончания роста и репродукции такой интенсивный обмен веществ совершенно не нужен и даже вреден — пенсионеру вполне достаточно жить в маленьком домике и возделывать свой сад.

Но в нашем организме нет переключателя, который сигнализировал бы клеткам о том, что молодость закончилась и пришло время умерить пыл и укротить обмен веществ. Поэтому колесо мельницы продолжает крутиться, но приносит уже больше вреда, чем пользы. В списке подозреваемых Благосклонного три имени. Все трое — белки, сигнальные молекулы, которые стимулируют внутриклеточный обмен веществ в ответ на поступление энергии.

Первый из троицы самый известный, имя ему инсулин. Основная его функция — заставлять клетки захватывать глюкозу из внеклеточной среды, то есть увеличивать потребление энергии. Кроме того, он усиливает выработку целого ряда гормонов, связанных с ростом и развитием, и отложение жировых запасов.

Второй, очевидно связанный с первым, — гормон роста. Подтверждением его важной роли в старении служит синдром Ларона — форма карликовости, вызванная мутацией в рецепторе гормона роста. Люди с синдромом Ларона не дорастают до положенных размеров, зато у них реже развиваются заболевания, сопровождающие старение (например, рак и диабет).

И, наконец, третий, самый загадочный, — mTOR. Это белок, о котором заговорили в связи с пользой голодания. Он поддерживает процессы расщепления глюкозы и синтеза белка, но блокирует аутофагию — переваривание пришедших в негодность белков и органелл. При голодании возникает дефицит энергии, mTOR перестает работать, запускается аутофагия и клетка обновляет свое содержимое и «рабочие инструменты». С этим, по всей видимости, связано то, что ограничение потребления калорий продлевает жизнь самым разным организмам.

Дайте взрослым отдохнуть

Демоническая троица чует еду издалека и отдает клеткам суровые приказы: поглощай, запасай, строй! Но то, что хорошо в молодости, приводит к противоположным эффектам в старшем возрасте. Еще один принцип, сформулированный Благосклонным, получил название теории гиперфункции: если клетку стимулировать дольше положенного (например, когда она уже потеряла способность делиться), она преждевременно стареет. Представьте себе, что вы поздно вечером собираетесь домой в ожидании заслуженных часов на диване. Но вместо того, чтобы отпустить вас с работы, вам продолжают подкидывать задач. Неудивительно, что рано или поздно вы сломаетесь, начнете выполнять работу плохо и приносить вред окружающим.

Эту теорию можно применить к целым тканям и физиологическим процессам. В начале жизни перед организмом человека стоят самые разные задачи. Например, повысить давление (у новорожденного артериальное давление примерно в два раза ниже, чем у взрослого), научиться сворачивать кровь (все разбитые коленки еще впереди) и регулярно перестраивать кости (разрушая для этого старую ткань). Потом ребенок вырастает, организм со всеми задачами справляется, и нет бы остановиться на достигнутом — но клетки с упорством, достойным лучшего применения, продолжают следовать изначальной программе. Итогом становятся повышенное давление (и вместе с ним множество сердечно-сосудистых заболеваний), чрезмерная свертываемость крови (привет, тромбоз) и остеопороз (планомерное разрушение костей).

Принцип гиперфункции находит подтверждение не только в заболеваниях человека. Группа британских ученых, работающих с C. elegans, с помощью него объясняет самые распространенные причины старения и смерти круглых червей. Так, нематоды часто погибают от опухоли матки.

Причина, утверждают ученые, в следующем. Яйцеклетки червей оплодотворяются в матке с помощью спермы, которая хранится в специальном кармане. Когда сперма заканчивается, яйцеклетки, оказавшись в матке, начинают делиться, как если бы они были оплодотворены. Но результатом становится не зародыш, а огромная опухоль.

Другой пример — смерть в результате атрофии кишечника, клетки которого заполняются жировыми каплями. Этот процесс является ничем иным, как несвоевременным накоплением желтка (и регулируется теми же генами); но то, что хорошо для нематоды — будущей матери, смертельно для нематоды-пенсионерки.

Жизнь невпопад

Казалось бы, виновники найдены. Но вопросы на этом не заканчиваются. Как же так вышло, что в нашем организме (как и в организме круглого червя, да и многих других животных) не нашлось заветной кнопки, которая бы вовремя отключала губительные процессы? Объяснение этого прискорбного факта нашлось в теории антагонистического плеойтропизма, сформулированной еще 60 лет назад.

Суть ее в том, что один и тот же механизм: ген, белок или целый биологический процесс — может иметь несколько функций (плейотропизм), но их влияние на организм может оказаться противоположным. Это та самая палка о двух концах: одной стороной помогает, другой — убивает. В случае демонической троицы — инсулина, гормона роста и белка mTOR — противоположные эффекты разнесены во времени: молодому организму все с ним происходящее только на руку, а страдать он начинает лишь потом, выйдя на репродуктивную пенсию. Но естественный отбор поддерживает только те механизмы, которые позволяют эффективнее расти и размножаться. Чем лучше работают эти механизмы в начале жизни, тем сильнее они бьют по жизнеспособности организма потом. Таким образом можно рассматривать дряхлую старость как плату за бурную молодость.

Примеров антагонистического плейотропизма у человека известно множество, даже если не принимать во внимание демоническую троицу. Так, белок р53, широко известный как блокатор рака, мешает полноценно делиться и обновляться стволовым клеткам. Поэтому люди, у которых он функционирует хорошо, редко болеют раком, но быстро стареют биологически. А те, кому досталась хуже работающая версия белка, болеют раком чаще, но если выживают, то живут долго. Похожая история и с белком ароЕ: он улучшает когнитивные функции и повышает плодовитость в молодости, с одной стороны, но повышает риск развития болезни Альцгеймера в старости — с другой.

***

Если теперь взглянуть на изначальную проблему с новыми знаниями, она обретает новый философский смысл. С точки зрения теории квази-программы старение есть не просто неотъемлемая часть жизни, но неизбежное следствие молодости. Без нашего ведома организм пытается остаться вечно молодым, пока мы об этом мечтаем. И именно эти попытки оборачиваются старением клеток и развитием возрастных заболеваний.

Зато теперь мы можем предположить, где искать если не главную кнопку, выключающую неуместную программу, то, по крайней мере, несколько ключевых рычагов. Своевременная блокировка демонической троицы — инсулина, гормона роста и mTOR — по мнению многих ученых, может если не отменить старение, то хотя бы его замедлить. Именно поэтому сейчас так активно исследуют целебный эффект голодания и его медикаментозных аналогов.

Ответ на один из самых запутанных вопросов биологии оказывается на удивление простым: мы можем либо жить на широкую ногу, но недолго, либо беречь ресурсы и выиграть время. Перед нами до боли знакомая дилемма: какой костер жечь? Беречь свой огонь или спалить все за час? Эволюция сделала свой выбор за нас, но, возможно, еще есть время с ней не согласиться.