Бактерии в мозге
Блестящий хирург предложил своим пациентам неиспытанный метод лечения рака мозга. Вышел ли он за пределы дозволенного? Или совершил научное открытие? Об этом читайте в статье The New Yorker.
Блестящий хирург предложил своим пациентам неиспытанный метод лечения рака мозга. Вышел ли он за пределы дозволенного? Или совершил научное открытие? Об этом читайте в статье The New Yorker.Пол Мойзелар, председатель отделения нейрохирургии Калифорнийского университета в Дэвисе, принимал пациентов по средам в клинике, расположенной в бывшем здании консервного завода в восточной части Сакраменто. Среди людей, ожидавших своей очереди днем 10 ноября 2010 года, была Терри Бредли, 56–летняя женщина, которую он прооперировал, удалив злокачественную опухоль головного мозга размером с лайм. Сидя в своем офисе, Мойзелар рассмотрел историю болезни Бредли. Он прочел письмо ее онколога, утверждающее, что дела у Бредли идут неплохо: снимок мозга не выявил следов опухоли. «Я считаю, все отлично, — заключил 68–летний голландец, — Итак, я отправился к ней в смотровую с широкой улыбкой на лице, а застал ее плачущей навзрыд».
Мойзелар еще не видел ее последние результаты обследования. Ее состояние неожиданно ухудшилось, а новые снимки показали, что опухоль, смертельный тип под названием мультиформная глиобластома, вернулась. Она распространилась из правой части головного мозга в левую лобную долю, приобретая жуткую форму крыла, которую врачи называют «глиома–бабочка». Вторая опухоль проросла в отдел мозга, отвечающий за речь. Бредли, частично парализованная и прикованная к инвалидной коляске, уже подвергалась химиотерапии и облучению. Врачи предполагали, что в дальнейшем медикаменты будут бесполезны.
«Радиолог сказал, что никогда не видел, чтобы что–либо росло так быстро, — сказала дочь Бредли Дженет, — Он сказал позвонить в хоспис. Это меня очень напугало».
Бредли, самостоятельная женщина, воспитавшая четверых дочерей, отказалась ехать в хоспис. В итоге, Дженет отвезла ее к Мойзелару, который сказал, что не в состоянии помочь. «Для многих пациентов умереть быстро — это везение, — сказал мне Мойзелар, — В течении четырех недель у этой женщины образовались две опухоли, одна из которых была обширной. Было очевидно, что я ничего не смогу с этим поделать».
Но разговор на этом не окончился. За час до посещения Бредли, Мойзелар получил интригующую новость о состоянии пациента, на котором он опробовал крайне необычную процедуру. Месяц назад он прооперировал Патрика Игана, 56–летнего риэлтора, который тоже страдал от глиобластомы. Иган был другом Мойзелара, и, как и Терри, уже испробовал все стандартные методы лечения болезни. Опухоль уже распространилась на ствол головного мозга и вскоре должна была его убить. Мойзелар вырезал ту часть опухоли, которую смог. Но прежде, чем заместить «костный лоскут» — часть черепа, которую удаляют, чтобы получить доступ к мозгу — он в течение часа пропитывал его в растворе с Энтеробактер аэрогенес, фекальными бактериями. Затем он снова присоединил его к черепу Игана с помощью крошечных металлических пластин и винтов.
Мойзелар разработал этот метод совместно с молодым нейрохирургом из его отделения, Рудольфом Шротом. Но в форме о согласии, которую подписал Иган, четко было указано, что данная процедура никогда раньше не проводилась, даже на лабораторных животных. Она также не была одобрена Управлением по контролю качества продуктов питания и лекарств. У хирургов не было никакой информации, чтобы предположить сколько составляет терапевтическая доза Энтеробактер, или как ее безопасно ввести в организм. Процедура была в принципе неэтичной: сознательно подвергать пациента бактериям прямо в операционной — это нарушение основного принципа современной хирургии, известного как «поддержание стерильного поля», которому, вместе с профилактическими антибиотиками, приписывают резкое снижение статистики осложнений и смертности. «Последующее заражение, — гласит форма о согласии, — может быть абсолютно неэффективно в лечении опухоли и может стать причиной вегетативного состояния, комы или смерти».
В течение четырех недель Иган лежал в отделении интенсивной терапии, большую часть этого времени он провел в коме. Затем, 10 ноября 2010 года, Мойзелар узнал, что снимок мозга Игана не показал признаков глиобластомы. На снимке было видно, что опухоль заменил абсцесс, инфекция, точно как планировали хирурги. «Абсцесс головного мозга вылечить можно, а опухоль нельзя, — сказал мне Мойзелар, — Я был рад, хотя знал, что клинически пациенту не стало лучше».
В смотровой Терри Бредли, Мойзелар импульсивно поделился всем, что только что узнал. «Это просто слетело у меня с языка: “Я только что получил новости о методе лечения, который мы опробовали на одном пациенте. Несмотря на то, что клинически ему не полегчало, кажется, что опухоль исчезает. Я думаю, это может быть вашим единственным шансом”».
Мойзелар был ростом под два метра, крупный, с серьезным румяным лицом, обезоруживающе прямолинейный. У него большие руки, а пальцы напоминают сосиски. «Это миф, что в нейрохирургии нужны тонкие пальцы, — сказал он за ужином в Хантингтоне, в Западной Вирджинии, где он сейчас практикует нейрохирургию в Университете Маршалла, — Нужна физическая сила, чтобы пробиться сквозь позвоночник».
Помимо медицинского образования, у Мойзелара есть кандидатская степень в нейрофизиологии, и, согласно последним исследованиям журнала Нейрохирургия, три его работы входят в первую сотню самых цитируемых работ в этой области. Даже не смотря на то, что он посвятил больше времени лечению людей, нежели проверке теорий. «Главный для меня вопрос: Что бы вы сделали ради своей матери, себя, своей дочери, или внучки?, — он сказал мне, — Я знаю несколько нейрохирургов, которые сказали бы: “Если бы у меня образовалась глиобластома, я бы ее инфицировал”».
Прогнозы для глиобластомы весьма мрачные. Даже при лечении стандартными методами — операцией, облучением и химиотерапией — средняя продолжительность жизни больного с момента диагноза составляет чуть более четырнадцати месяцев. Но уже десятилетия в этой области ходят разговоры о пациентах с глиобластомой, которые, несмотря на рекомендации больницы стерилизовать операционную, соглашаются на «заражение» во время операции, чтобы избавиться от опухоли. Эти пациенты, говорят, часто живут значительно дольше, чем ожидалось. Статья в журнале Нейрохирургия 1999 года так называет такие случаи: «Пациенты со злокачественной опухолью головного мозга, которые получили послеоперационную инфекцию и прожили долгие годы без рака».
Трое пациентов были заражены Энтеробактер, фекальной бактерией, и хотя случаи эти звучат иронично, и предполагаемая связь между бактериями и спасением пациентов не была доказана, эта идея стала преданием операционных комнат. Один нейрохирург, сейчас занимающийся частной практикой, рассказал, как во время операции шутил его бывший руководитель: «Если у меня когда–нибудь будет мультиформная глиобластома, засунь палец в свой зад, а потом приложи к ране».
Мойзелар слышал похожую просьбу от Гарольда Янга, до недавнего времени председателя отделения нейрохирургии в Медицинской школе Университета содружества Вирджинии в Ричмонде, где в 1981 году он получил стипендию научного сотрудника, свою первую работу в США. «Это правда, — говорит Янг, — Больше ничем не вылечить глиобластому». ( В 2009 году в попытке проверить слухи о лечении опухоли инфекцией, нейрохирурги Колумбийского университета исследовали показатели четырехсот пациентов с мультиформными глиобластомами, и не нашли «никакой существенной разницы в статистике выживаемости» между подавляющем большинством пациентов, у которых не было инфекции, и восемнадцатью пациентами, у которых была. Однако, исследование около двух сотен людей с глиобластомой в 2011 году, проведенное Медицинской школой Католического университета в Риме, показало, что 10 пациентов, зараженных инфекцией, прожили, в среднем, в два раза дольше, чем остальные.)
В отделении Янга был случай, связанный с продолжительностью жизни пациентов с глиобластомой: женщина с заражением, которая прожила более десяти лет. Мойзелар, который в итоге взял пациентку на себя, был восхищен. Общеизвестно, что рак очень проворно защищается от иммунной системы; Он заключил, что бактерия в мозге женщины вызвала иммунную реакцию, которая была в итоге направлена на опухоль, но его не так сильно интересовал сам процесс. «Я очень практичен, — сказал он, — Мне интересно лишь, помогло ли это пациенту выжить».
Как вспоминает ту ноябрьскую встречу Дженет Бредли: «Он сказал, что они собираются поместить бактерию в мозг моей мамы, и, что в случае предыдущего человека, на котором они это испробовали, бактерия уничтожила клетки опухоли». Она спросила Мойзелара, что бы он сделал, будь он на месте ее мамы. «Я бы потребовал, чтобы этот метод применили на мне», — ответил он.
Дженет свою маму в коляске на парковку, чтобы обсудить предложение хирурга. «Мы курили одну сигарету за другой, так сильно мы волновались, — говорит Дженет. Она предложила посоветоваться с радиологом, врачем, которому доверяла мама, — Я позвонила ему, и объяснила процедуру. Он сказал: “Вашей маме осталось жить три месяца. Сделайте это”».
Ученые, которые хотят испробовать новый метод лечения на пациентах, как правило должны предъявить результаты лабораторного исследования на животных в Управление по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США, показывая как работает метод и насколько он безопасен. Но, еще до современной науки, прогресс в медицине действовал скорее по принципам логического вывода, чем фактических данных. В 1796 году Эдвард Дженнер изобрел первую вакцину, используя ни о чем не подозревающего ребенка как предмет наблюдения, он проверял свое предположение, что перенесшие коровью оспу вырабатывают иммунитет к натуральной оспе. Спустя столетие, хирург из Нью–Йорка, Уильям Коли, также основываясь на своих домыслах, ввел бактерию Стрептококк в организм больных раком и получил несколько положительных результатов. Метод стал грубой формой иммунотерапии, но Коли, фактически не имея никаких познаний в области микробиологии, мог только предположить, как метод работал, и почему, зачастую, не работал.
Сегодня подход Коли кажется оправданным: некоторые из самых перспективных противораковых препаратов заставляют иммунную систему бороться с заболеванием. Однако, эти лекарства — результат десятилетних исследований. Переход от предположений к точным знаниям требует немало времени, а время — это роскошь, которой нет у неизлечимо больных. Соблазн пойти по короткому пути, дать пациенту лекарство, исходя из интуиции самого врача, никуда не уходит, несмотря на правила, созданные, чтобы искоренить этот соблазн. Патологоанатом Сидни Фарбер, чьи эксперименты над детьми с лейкемией дали один из первых препаратов химиотерапии, сделала заявление в комитета сената 1971 года: «325 000 пациентов с раком, которые умрут в этом году, не могут ждать…История медицины полна случаев излечения методами, механизм действия которых не понимали еще спустя годы, десятилетия и века».
Успех Мойзелара как нейрохирурга основывался на практических вмешательствах и внимательном наблюдении за реакцией пациентов, а не на детальном понимании лежащих в основе механизмов. Во время своей интернатуры в Амстердаме в 70–х, его увлекали операции по восстановлению разорванных аневризм мозга — частей кровеносных сосудов, которые опухли и разорвались, и угрожают жизни пациента. «Лечение аневризмы головного мозга было Святым Граалем нейрохирургии, — говорит Мойзелар, — Только лучшие могли этим заниматься».
Во время ожидания операции, пациентам с аневризмами иногда давали аминокапроновую кислоту, лекарство, которое не дает тромбам оторваться и было создано, чтобы предотвратить опасные «повторные кровотечения». Мойзелар и его сотрудник решили испытать пользу этого лекарства для таких пациентов, посредством клинического исследования. Прежде чем приступить, коллега показал им статью французских статистиков Дениэля Шварца и Джозефа Лелуша. Авторы показали, что клинические исследования часто были хороши для определения действенности тех или иных методов, но из–за ограниченности данных обычно не соответствовали реальным условиям. Исследования не так хорошо показывали, насколько пациентам на самом деле стало легче.
Исследование аминокапроновой кислоты закончилось в 1981 году, как раз когда Мойзелар переезжал в Ричмонд, чтобы поступить в аспирантуру в Университете содружества Вирджинии. Как оказалось, кислота действовала очень неплохо: было совсем немного случаев повторных кровотечений у пациентов, принимающих аминокапроновую кислоту. Но смертность была такой же, как и у пациентов, принимающих плацебо. Разница заключалась в том, что пациенты с плацебо умирали от повторных кровотечений, в то время как большинство пациентов, принимающих аминокапроновую кислоту, умерли от приступа: лекарство способствовало такому сильному свертыванию крови, что это прерывало поступление крови в мозг. «Итак, лекарство работает, — заключил Мойзелар, — Оно делает то, для чего создано — предупреждает повторное кровотечение. Но оно не помогает».
В Университете содружества Вирджинии Мойзелар сделал похожее открытие, связанное с лечением черепно–мозговых травм. Было принято считать, что сильно поврежденный мозг не мог регулировать приток крови, и что это объясняло, частое повышение внутричерепного давления у таких пациентов. Мойзелар обнаружил не только то, что регуляция кровообращения была в норме у многих пациентов с черепно–мозговыми травмами, но и то, что при увеличении притока крови к их мозгу, состояние многих пациентов мгновенно улучшалось.
Он понял, почему стандартный метод лечения, гипервентиляция, при которой увеличивается частота дыхания пациента, работал — это облегчало внутричерепное давление. Но из–за того, что это значительно снижало приток крови, зачастую метод не помогал. Мойзелар пошел на проведение рандомизированного контролируемого исследования, сравнивая пациентов, подвергшихся гипервентиляции, с пациентами с нормальной вентиляцией. После того, как его работу опубликовали в Журнале Нейрохирургии в 1991 году, гипервентиляция стала использоваться просто в качестве ежедневного ухода за больными, а смертность при тяжелых черепно–мозговых травмах упала с 45 процентов, до менее 30. «Это, пока что, мой самый большой вклад в медицину, — говорит Мойзелар, — Который вышел абсолютно случайно».
Его работа над аминокапрановой кислотой и кровообращением убедила его, что не нужно пытаться понять механизм действия. Статья Шварца и Лелуша стала мантрой. «Вам нужно какое–нибудь обоснование, чтобы что–то опробовать, но часто оно оказывается неверным предположением, — говорит Мойзелар, — Мне же интересен только результат: Помогло ли это? А на то, работает ли механизм, мне наплевать».
В сравнении с исследовательской работой, нейрохирургия является более прямым вмешательством, результат которого становится очевиден моментально. (Как сказал мне один нейрохирург: «Всего один миллиметр может превратить блестящий результат в катастрофу»). Мойзелар отличился почти сразу после начала практики. «Он был профессиональным хирургом, — говорит Гарольд Янг, его наставник в Университете содружества Вирджинии, — Он брался за самые сложные случаи и добивался превосходных результатов». К 1991 году, Мойзелар стал профессором в отделении и купил свой первый Maserati, подержанный. (Позже, в Сакраменто, у него их будет 4). Янг с удовольствием вспоминал поездки на большой скорости на машине Мойзелара, сопровождающиеся музыкой Баха или Телониуса Монка.
В 1997 году Мойзелар перешел в Калифорнийский университет в Дэвисе из Государственного Университета Уэйна в Детройте, где он провел три года, разрабатывая научно–исследовательскую программу по лечению травм головного и спинного мозга. Во время своего пребывания в Сакраменто, он расширил резидентскую программу и увеличил число операций, проводимых в отделении. Многие из них проводил сам Мойзелар, получая дополнительную плату за операции по субботам.
В 2004 году Мойзелар нанял Рудольфа Шрота, 36–летнего выпускника резидентуры, и воодушевил его сконцентрироваться на исследовании опухолей головного мозга. К тому моменту, Мойзелар прочитал статью из журнала Нейрохирургия о возможной связи между ремиссией опухоли мозга и бактериальной инфекции, он как раз наблюдал за своим вторым выжившим пациентом с глиобластомой, мужчиной, прожившим 21 год с заражением, которое не особо поддавалась лечению. Мозг мужчины пострадал от излучения — у него была слабая память и он был неработоспособен, но на снимках не было видно признаков опухоли. Осенью 2008 года, администратор в отделении Мойзелара попросила его поговорить с братом ее мужа и его женой об их 7–ми летнем сыне, умирающем от глиобластомы. Он согласился.
Мойзелар встретился с этой семьей в своем доме субботним утром. «Отец сказал мне: “Что бы вы сделали, если бы это был ваш ребенок?” — “Я намеренно инфицировал бы опухоль. Возможно это не поможет, но будет хотя бы вероятность”, — ответил ему я». Родители согласились на процедуру инфицирования бактерией Энтеробактер. «Остальные методы лечения западной медицины оказались бессильны» — сказала мама мальчика. Когда встреча подходила к концу, она сказала: «Мы очень хорошо осведомлены о возможных рисках, связанных с процедурой».
Мойзелар попросил Шрота набросать протокол процедуры и представить его в комитет по этике медико–биологических исследований. «Было очевидно, что нам нужны согласие и одобрение, чтобы сделать это, потому что ребенок не может подписать форму о согласии», — сказал он. Заседания комитета конфиденциальны, но, согласно последующему отчету, на собрании 6 мая 2008 года было заключено, что процедура может быть «рассмотрена как соответствующая обычаям и нормам медицинской практики». Комитет направил хирургов в институциональный наблюдательный совет, который курирует исследования с участием людей.
Неделю спустя, Шрот отправил электронное письмо Роберту Нельсону, специалисту по этике в педиатрии и онкологу в Управлении по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами, объясняя процедуру и прося совета. Нельсон быстро ответил. «Если продукт (Энтеробактер), который вы планируете использовать, вам доступен, — написал он, — Я бы порекомендовал вам продолжить в рамках стратегии инновационного лечения, а не исследования».
Различие между инновационным лечением и исследованием было впервые рассмотрено Докладом Бельмонта, этическим руководством, выпущенным в 1979 году и вдохновленный случаем грубого злоупотребления — Исследованием сифилиса Таскиги. (В исследовании, проходившем с 1932–го по 1972–й год, лекарство скрывалось от чернокожих издольщиков, страдающих от сифилиса, чтобы исследователи могли наблюдать долгосрочные последствия этого заболевания). Цель исследования, как говорится в докладе, это продвижение научных знаний, а медицинская практика заинтересована в благополучии пациента. Новые методы лечения, полученные в ходе практики, не всегда представляют собой исследования.
Однако, авторы доклада были заметно обеспокоены идеей непроверенной терапии, предлагаемой пациентам без регулирующего надзора. Инновационные методы лечения должны «становиться предметом формального исследования на ранних стадиях с целью определения уровня их безопасности и эффективности», — написали они. И задачей комитета по этике было убедиться, чтобы так и произошло.
В письме Нельсона Шроту, он признает, что хирурги из Дэвиса стремятся обеспечить больного пациента инновационным методом лечения, и, более того, если Энтеробактер доступен в Сакраменто, Управление не будет иметь никакого контроля над ее использованием. Но источником Шрота был поставщик микробактерий из Вирджинии. Как только Энтеробактер пересечет границу штата, она попадет под юрисдикцию Управления по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами. В эмейле от 11 июня 2008 года, чиновник заявил Шроту, что Управление не смогло одобрить процедуру без ознакомления с документами о тестированиях на животных, показывающих, как метод работает и насколько безопасен. Шрот и Мойзелар оставили этот план, и мальчик умер спустя несколько месяцев.
Шрот вернулся к своему исследованию на животных, которое давно откладывал в долгий ящик. К августу он организовал микробиологическую лабораторию на территории кампуса, чтобы заказать от своего имени немного Энтеробактер из Вирджинии, и нанял аспиранта для помощи в пробном исследовании с участием крыс. В начале 2009 года он отправил заявку на грант в Национальные институты здравоохранения, запросив 100 000 долларов на свое исследование. (Институты отказали ему в запросе, ответив, что, помимо прочих недостатков, предложенный эксперимент является «обыденным, наглядным и не относящимся к механизмам химических реакций». Проект также был осужден за сомнительную ценность, «так как маловероятно, что Управление по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами позволит внедрение Энтеробактер напрямую в организм пациента»).
Несмотря на все усилия, у хирургов не было никаких данных о животных, которые они могли бы предъявить, когда Мойзелар предложил процедуру с Энтеробактер своему другу Патрику Игану в октябре 2010 года. «Мы все еще не оставляли попыток добиться опухоли мозга у крыс», — вспоминает Мойзелар. Семья Игана была непоколебима. «Я понимаю теорию, на основе которой Пол лечит Патрика», — сказала мне вдова Игана, Ребекка Рич, предыдущего мужа которой забрала лейкемия. «Я также понимаю, каким будет остаток дней без лечения. Всем нам просто кажется, что это правильное решение».
Мойзелар отослал черновик формы согласия Игана главному врачу больницы, и 11 октября, за четыре дня до процедуры, Шрот обсудил это по телефону с Эриком Махом, на тот момент директором комитета по этике в Дэвисе. Шрот объяснил, что хочет лечить умирающего пациента живой бактерией из его лаборатории. (Хотя Шрот не ассистировал на операциях с участием Энтеробактер, он выполнил много предварительной работы и помогал в уходе за больными). В ответном эмейле Мах написал: «Я не думаю, что это нуждается в рассмотрении комитетом по этике, так как это не является исследованием с участием людей». Он не сказал и о том, что процедура попадает под авторитет Управления по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами, «потому что вы лечите одного больного в ходе клинической практики» и «не пытаетесь получить препараты из внешнего источника».
Через месяц Шрот снова позвонил Маху, чтобы обсудить выполнение процедуры на Терри Бредли. На этот раз в ответе Маха слышалось удивление и беспокойство. Он также отправил копию эмейла Мойзелару. «Из нашего первого разговора я понял, что инновационное/нетрадиционное лечение — это чрезвычайно редкое действие с неизлечимо больным пациентом, состояние которого стремительно ухудшалось, — начал он, — Однако, так как вы увеличили число пациентов, ваша процедура может оказаться исследованием с участием людей».
Мах подтвердил, что считал, что Энтеробактер была «местного производства», и призвал Шрота проконсультироваться с главным врачем. Он завершил письмо предупреждением, жирным шрифтом: «Если вы предвидите еще одного больного, нуждающегося в инновационном/нетрадиционном лечении, советую подать заявление в комитет по этике, — на использование экспериментальных препаратов, — Необходимо представиться Управлению по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами и пройти анализ комитета по этике, прежде чем проводить следующую процедуру». Мойзелара не обеспокоило письмо Маха, или его предостережение по поводу будущих пациентов. После Терри Бредли он сказал: «Я не планировал никаких других пациентов». 19 ноября 2010 года Бредли стала вторым пациентом, подвергшимся процедуре по внедрению Энтеробактер.
Через четыре дня умер Патрик Иган. К нему только мимолетно вернулось сознание, и его семья решила не держать его в живых искусственным способом. Вскрытие показало следы и рака и инфекции. («Очень небольшой опухоли, практически полностью зараженной», — сказал Мойзелар). В то же время Терри Бредли начала идти на поправку. Во время ее операции Мойзелар удалил все части опухоли, которые мог в правой лобной доле, но но не трогал часть, распространившуюся на левую долю мозга и опухоль в области, отвечающей за речь. За несколько недель она снова смогла говорить и снимок показал, что часть опухоли в речевой зоне коры головного мозга уменьшается. В течение нескольких месяцев она совсем исчезла и мультиформная глиобластома уменьшилась до размера монеты. «Я думала: “Вот это да, а эти ребята ничего”, — вспоминает Дженет Бредли, — “Они во всем разберутся”». Хирурги тоже
были в восторге. «Эта женщина должна была умереть, — говорит Мойзелар, — Ее речь улучшилась, и одна из двух опухолей исчезла. Это было невероятно».
В конце февраля 2011 года он обследовал 61–летнюю женщину, которая поступила в отделение неотложной помощи, мучаясь от головной боли и судорог. Снимок показал обширную глиобластому в правом полушарии ее мозга. Мойзелар рассказал ей стандартную схему лечения: операция, химиотерапия и облучение. Затем он объяснил лечение при помощи Энтеробактер. Опухоль женщины была «настолько обширной, и так глубоко располагалось, что мы знали, что не сможем полностью иссечь ее», — сказал он мне. Но реакция Терри Бредли придала ему смелости. Никогда ранее он не предлагал этот метод лечения новому пациенту, которому еще только предстояло пройти стандартное лечение заболевания.
Мойзелар сказал мне, что в то время не подумал о письме Маха, рекомендующем Шроту обратиться за одобрением со стороны комитета по этике и Управления по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами, прежде чем предоставлять такое лечение следующим пациентам. «Я никогда не думал об осложнениях для меня или университета, — сказал он, — Я просто лечил пациентов, как мог».
Третья пациентка, чье имя не было обнародовано, перенесла процедуру с использованием бактерии Энтеробактер третьего марта. Неделю после этого она провела в коматозном состоянии. Дальше, понемногу, она стала приходить в сознание и стала реагировать на простые команды. Пока ей становилось лучше, онколог в Сакраменто, который прослышал про операцию, передал пациента с глиобластомой Мойзелару для консультации. К тому моменту, как говорит Мойзелар, он осознал, что последующие процедуры могут быть истолкованы как исследование. Он попросил Шрота написать заявку на лечение еще нескольких пациентов в качестве «формально утвержденного комитетом по этике клинического испытания», и попросил Карен Смит, медсестру, которая вела группу поддержки пациентов с опухолью мозга, собрать специальный врачебный комитет, чтобы пересмотреть этику плана. Тогда комитет составил бы официальную рекомендацию для комитета по этике.
Специальный врачебный комитет так и не созвали. Вместо этого, 16 марта Мойзелар, Шрот и Смит встретились с Эриком Махом и двумя председателями комитета по этике в конференц–зале больницы. Атмосфера в зале была напряженной. Позже Мах сказал следователю, что не знал о третьем пациенте, испытавшем на себе процедуру с Энтеробактер, пока не прочел заявку Шрота. Он был шокирован, что его подозревали в том, что он одобрил более одной процедуры.
Мойзелар прибыл на 15 минут позже, прямо из отделения интенсивной терапии. По словам Смит, заходя в зал он объявил: «Я опростоволосился. Нашей третьей пациентке совсем плохо — она умирает». После краткого обсуждения, встреча была отложена. «Всем было ясно, что скоро все прекратится», — сказала Смит. На следующий день Мах отправил Шроту эмейл, добавив в копию Мойзелара, с темой «Прекратить и воздерживаться впредь». Аллан Сиефкин, главный врач, также послал строго сформулированный выговор, который завершался фразой: «Не проводить никаких последующих операций с использованием данной процедуры ни на ком не проводить!» Тем утром умерла третья пациентка с Энтеробактер, от острого нарушения мозгового кровообращения, после того, как внутривенные антибиотики не смогли повернуть вспять прогрессирующее ухудшение ее состояния. «Инфекция поразила ее мозг», — сказал Мойзелар.
Проведение Мойзеларом и Шротом процедуры заражения опухоли скорее всего осталось внутренним дисциплинарным делом в комитете по этике в Дэвисе. К тому моменту, как опубликовали эту статью — это была единственная статья об этих процедурах. Летом 2012 года деятельность хирургов стала предметом трех докладов: комитета по этике, комитета старших врачей университета, комитета биобезопасности. Последний установил, что Энтеробактер в лаборатории Шрота не была предназначена для использования на людях, а была заказана Шротом, чтобы усыпить крыс. Комитет по этике обвинил хирургов в том, что они выдали Энтеробактер из Вирджинии за выращенную в данной местности. (В ответе на доклад комитета по этике, Мойзелар и Шрот заявили, что ошибка была непреднамеренной. «Если бы я знал, что это станет проблемой, я бы культивировал бактерию из экскрементов самих пациентов», — сказал мне Мойзелар).
Следователи были больше обеспокоены второй и третьей процедурами. Комитет по этике заявил, что они представляют собой несанкционированное исследование, и назвал это «продолжительным неподчинением» университету. Главные врачи, некоторые из которых хорошо знали Мойзелара и Шрота, отнеслись более сочувственно. Они возражали, заявляя, что в случае третьего пациента непроверенное лечение оказывалось на этапе постановки диагноза, в нарушение принятой практике. Тем не менее, комитет, который издавал письма с предупреждениями Мойзелару и Шроту, признал, что оба хирурга действовали из лучших побуждений. Сиефкин, главный врач, позже сказал следователю, что Мойзелар был «полностью откровенен». Когда следователи федеральной службы критиковали подход больницы к процедурам, главврачи защищали Мойзелара и Шрота, признавая при этом, что они совершили ошибку. Они написали: «Мы признаем, что два нейрохирурга предоставили нестандартное, инновационное лечение трем пациентам с не обнадеживающими прогнозами мультиформной глиобластомы. Лечение не являлось экспериментальным».
В какой–то момент казалось, что Мойзелар и Шрот вышли сухими из воды. В сентябре 2011 года комитет по этике запретил им вести научно–исследовательскую деятельность. Шрот добровольно принял участие в трехдневном курсе, при поддержке Управления по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами, о соответствующем поведении во время клинических испытаний. Мойзелар не записался на курс. «Отчасти, я был слишком занят, — говорит Мойзелар, — Но я имел смелость считать, что знаю больше о клинических испытаниях, чем кто–либо в комитете по этике». В марте больница приняла новую политику под названием «Инновационное лечение», которая включала требования по строгому утверждению и надзору. В апреле Мойзелар был назначен первым председателем кафедры Джулиана Р. Юманса, обеспеченной самим Юмансом, основателем и председателем нейрохирургического отделения в Дэвисе и редактором учебника, который до сих пор является эталоном в данной области. Согласно пресс–релизу, анонсирующему это событие, Мойзелар планирует использовать благотворительные фонды «для поиска передовых методов нейрохирургического лечения опухолей головного мозга».
К тому моменту Терри Бредли была мертва. Несмотря на столь хороший снимок, физического восстановления не произошло. Ее состояние оставалось летаргическим, она была частично парализована, и с трудом могла формулировать слова. Сочащаяся рана в ее черепе источала невыносимую вонь. «Заходя в ту палату, я сочувствовала ее соседке, — говорит Дженет, — Я никогда в жизни не чувствовала запаха хуже».
В октябре 2011 года Мойзелар и Шрот наконец решили заняться лечением заражения Терри, удалив ее костный лоскут и промыв рану антибиотиками. Через месяц она умерла. Она прожила год и неделю после процедуры заражения бактерией Энтеробактер, но ее дочерям это не казалось достижением. «Для нее это было ужасно, — говорит Дженет, — Это не было похоже на жизнь». Если метод и сработал, Мойзелар не смог бы этого узнать. Но точно было то, что он не помог.
В июле 2012 года друг Дженет позвонил ей, чтобы сказать, что хирург ее мамы был на первой полосе в газете Bee. История, посвященная процедуре с участием Энтеробактер, была шокирующей. «Выдающемуся нейрохирургу Калифорнийского университета в Дэвисе запретили проводить исследования с участием людей после того, как его самого и его подчиненного обвинили в экспериментах над умирающими пациентами с раком мозга без разрешения университета». (Один читатель в письме редактору сравнил изображение Мойзелара с «клоном доктора Франкенштейна»). Линда Катехи, ректор университета, поручила проректору открыть новое расследование и, через несколько дней, велела Мойзелару уйти в отставку как председателя кафедры. Последовали дополнительные расследования: организации аккредитации медицинских учреждений, центра обеспечения услуг по программам «Медикэр» и «Медикейд», который подверг серьезной критике персонал больницы за неспособность контролировать деятельность своих хирургов. Помимо прочих нарушений, агентство цитирует несанкционированное присутствие в операционной ассистента Шрота, который перевозил Энтеробактер из лаборатории.
«Когда я узнала, что случилось на самом деле, я просто вышла из себя», — сказала Дженет. Из статьи в газете Bee она узнала, что бактерия, вживленная в ее маму, обычно обитает в кишечнике. «Если бы они мне сказали об том, я никогда бы не согласилась, — говорила она, — Если бы они сделали это законным путем, может из этого всего что–нибудь и вышло. Нужно было подождать, быть терпеливыми, провести исследование».
В интервью изданию Bee дочери Терри Бредли сообщили, что процедура с Энтеробактер «продлила ее страдания» и что они подумывают о подаче судебного иска. Но препятствием было то, что Терри прожила год после операции, и семья Бредли не могла найти адвоката в Калифорнии, который бы представил их интересы в суде. Алан Мильштейн, адвокат из Нью–Джерси, который в итоге принялся за это дело, объяснял: «Не было никаких доказательств, что ее участие в эксперименте ускорило ее смерть».
Калифорнийский университет в Дэвисе, в конечном счете, удовлетворил два иска по поводу Энтеробактер: дело Бредли в 150 000 долларов, и еще один иск семьи третьей пациентки в 675 000 долларов. Семья Патрика Игана не думала судиться. Ребекка Рич, вдова Игана, отправила письмо в издательство Bee, в котором благодарила Мойзелара и Шрота за их заботу о ее муже, написав «не было иного выбора, кроме хосписа и медленного, печального ухода из жизни».
К началу августа 2013 года расследование в Дэвисе было завершено. Отчет Лизы Икемото, профессора права, специализирующейся в области биоэтики, был чрезвычайно критичен. Икемото пришла к выводу, что Мойзелар и Шрот нарушили этический кодекс университета, произведя несанкционированное исследование с участием людей, совершая это сознательно. «Доказательства в подавляющем большинстве устанавливают, что доктор Мойзелар знал, что у него нет необходимого разрешения со стороны комитета по этике и главного врача, чтобы продолжать проводить процедуру на третьем пациенте, но, тем не менее, сделал это», — написала она. Согласно отчету Икемото, когда следователь спросил Шрота, почему он не дождался данных о животных, прежде чем вживлять Энтеробактер в организм человека, он ответил, что работа в лаборатории заняла бы «лет десять…всю его карьеру». Следователь назвал поведение Шрота «безрассудным». Мойзелар вышел на пенсию, а Шрот подал в отставку.
Кирпичный дом Мойзелара в старом английском стиле возвышается над быстрой рекой неподалеку от Хантингтона. Когда я приехал на встречу к Мойзелару, на лужайке была вывеска «продается». «Он слишком большой для меня», — сказал хирург. Он въехал в дом в прошлом году, после получения должности на кафедре нейрохирургии в Университете Маршалла. Энтони Альберико, его бывший резидент, предложил ему место. «Я знал его характер и его навыки», — сказал Альберико. (Шрот занялся частной практикой в Сакраменто). Внутри дом казался необжитым. В гостиной к стульям с жесткими спинками как будто никогда не прикасался человек. Кроме пары семейных фото, бутылки Каберне, подписанной Робертом Мондави, и преподавательской награды из Дэвиса, больше не было никаких личных вещей. Мойзелар, который вернулся с утреннего обхода в больнице, был все еще в медицинском халате. Он включил the Grateful Dead (“благодарный мертвец” — прим. пер.) и сделал мне «Голландский ланч»: ржаной хлебец с арахисовым маслом и индонезийским острым соусом, дополненный кусочком Гауды.
Пока мы были в столовой, он вспомнил, что одна из статей в Bee упоминала Исследование сифилиса Таскиги. «То было исследование и оно было расистким», — сказал он, его голос охрип, а глаза увлажнились. «Мы пытались вылечить пациентов».
То и дело он цитировал статью Джона Лантоса, педиатра и специалиста по биоэтике в Медицинской школе Университета Миссури в Канзас–Сити, под названием «Что отличает клинические исследования от инновационной терапии?» «Джон Лантос говорит, что большинству сложно отличить одно от другого», — сказал Мойзелар. Но Лантос также
сказал кое–что еще. Этические принципы больше сосредоточены на исследовании, чем а инновационном лечении, потому что мы считаем, что людям больше нужна защита от испытателя, основной интерес которого знания, чем от медика, который сосредоточен на благополучии пациента. Это односторонний принцип, утверждает Лантос, поощряя врача испытывать, без особого надзора или риска быть наказанным, новые методы, основанные лишь на его «собственных несовершенных догадках». Таков эффект этических кодексов, которые «регулируют ответственного исследователя, но не безответственного авантюриста».
Спустя годы после статьи Лантоса, мы стали менее терпимы к риску. По данным недавнего исследования, число нормативных требований, предъявляемых Управлением по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами, увеличилось по крайней мере на пятнадцать процентов с 2000 по 2012 год — это, отчасти, отражение желания искоренить несовершенные догадки. Учитывая экспериментальное лечение глиобластомы, которое показали в двух выпусках популярной программы «60 Minutes» в марте. Десять месяцев велось наблюдение за пациентами на первом этапе испытания иммунотерапии, созданной из вируса, который вызывает полиомиелит, генетически измененного так, что он сможет инфицировать только клетки опухоли, а не здоровую ткань. У всех пациентов были печальные прогнозы. Певрой получила лекарство 20–летняя студентка–медсестра в 2012 году. Ее опухоль сокращалась несколько месяцев, пока не исчезла совсем. У второго пациента, 70–летнего отставного врача–кардиолога, тоже произошла полная ремиссия. Во время трансляции у одиннадцати из двадцати двух пациентов улучшилось состояние или произошла ремиссия. (Остальные умерли). «Я никогда не видел подобных результатов», — сказал Дарел Бигнер, директор центра по изучению опухолей головного мозга в Дьюке.
Маттиас Громайер, исследователь в Университете Дьюка, разработавший этот метод, рассказал мне, что успех исследования был наградой за кропотливое изучение и результат строгого регулирования. «Есть иллюзия, что можно перенести лечение из лаборатории к пациенту за несколько лет. Это все ерунда».
Громайер создал измененный вирус полиомиелита двадцать один год назад, после защиты докторской диссертации. Исследование предполагало, что вирус полиомиелита сильно схож с раком мозга. Его статья, предлагающая использовать измененный вирус в качестве потенциального лечения глиобластомы, была отклонене несколькими ведущими изданиями, прежде, чем была опубликована в 2000 году. Потребовалось более десяти лет работы в лаборатории (на мышах, затем на обезьянах), чтобы Управление по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами позволило Университету Дьюка испробовать вирус на человеке.
«Это заняло вечность, и чуть не убило меня, но это было необходимо, — говорит Громайер, — Мы были вынуждены вести исследование механически, что мы и делали. Оглядываясь назад, очевидно, что это был самый важный фактор, повлиявший на то, чего мы добились». (Вирус, похоже, работает, обезоруживая защитные механизмы опухоли, и позволяя иммунной системе атаковать).
Мойзелар смотрел выпуск «60 Minutes» с восхищением. «Эти два пациента, кардиолог и медсестра — просто невероятно!» По поводу исследования Университета Дьюка он сказал: «Они очень хороши. Подобное уже происходило по воле случая, но никто раньше не делал этого специально». В какой–то момент он начал было размышлять, как работает измененный полиовирус, но тут же прервал себя. «Но я очень скептичен в отношении механизмов действия», — сказал он. Хотя Мойзелар больше не проводит процедуры заражения опухолей, он не отпускает эту идею. Его вдохновила статья в недавнем выпуске журнала Нейрохирургия, предлагающая Клостридий, обычную почвенную бактерию, в качестве потенциального лечения опухоли головного мозга. Этой весной состоятельный сторонник Мойзелара выделил ему 75 000 долларов, чтобы начать новое исследование Энтеробактер на крысах с глиобластомой. «Если, не дай Бог, у меня образуется такая опухоль, — сказал он, — Я надеюсь кто–нибудь к тому времени докажет, что это работает, или помогает».
