Применение метопролола у пациентов с хронической сердечной недостаточностью

В качестве стандартных средств фармакотерапии больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) с 2001 г. признаны ß-адреноблокаторы. Они включены в международные и отечественные рекомендации по лечению данного синдрома. Поэтому основной вопрос, стоящий перед практическим врачом, – какому именно препарату следует отдать предпочтение? В определенной степени помочь решению этой задачи может дальнейшее углубленное изучение ЛС, уже применяющихся на практике, и выявление тех свойств препаратов, которые могли бы быть использованы практикующим врачом для назначения максимально эффективной терапии.

К кардиоселективным ß-адреноблокаторам без собственной симпатомиметической активности относится метопролол. Препарат Беталок ЗОК представляет собой особую лекарственную форму метопролола сукцината, в которой активное вещество представлено в виде сферических частиц, покрытых мембраной из целлюлозы. Данная форма способствует высвобождению препарата в кишечнике с постоянной скоростью на протяжении 24 час., что обеспечивает поддержание его высокой и постоянной концентрации в крови и, соответственно, стабильность бета-блокирующего эффекта. Эта особенность препарата Беталок ЗОК во многом облегчает подбор дозы и делает лечение пациентов с ХСН более безопасным.

Нами было проведено исследование с целью оценки эффективности и безопасности применения ß-адреноблокатора метопролола в форме таблеток с контролируемым высвобождением действующего вещества (препарат Беталок ЗОК компании AstraZeneca, Швеция) у пациентов с хронической сердечной недостаточностью.

Материал и методы

В исследование было включено 33 амбулаторных больных с ХСН II-IV функциональных классов (ФК) по NYHA. Средний возраст больных составил 59,4±3,8 лет.

У всех пациентов, включенных в исследование, стаж СН составлял не менее 3 мес., при этом сердечная недостаточность была стабильной в течение последних 6 нед., т.е. не было госпитализаций по поводу ХСН, отсутствовали явления декомпенсации либо изменения диуретического режима. Каждый пациент принимал изучаемый препарат и ингибитор ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ). Пациентам была разрешена обычная терапия ХСН и сопутствующих заболеваний, кроме приема антагонистов кальция и антиаритмических препаратов. Данные препараты должны были быть отменены не менее чем за 5 периодов их полувыведения до начала исследования.

Длительность программы исследования составляла 6 месяцев. После получения письменного информированного согласия на участие в исследовании проводилось обследование пациентов до начала терапии препаратом Беталок ЗОК. Оценивались следующие показатели: клинические симптомы ХСН, масса тела, частота сердечных сокращений (ЧСС), уровень систолического (САД) и диастолического (ДАД) артериального давления, толерантность к физической нагрузке по данным теста с 6-минутной ходьбой, данные электрокардиограммы (ЭКГ) в состоянии покоя, эхокардиограммы (ЭХОКГ) с определением размеров полостей сердца, конечного систолического (КСО) и конечного диастолического (КДО) объемов, фракции выброса (ФВ) левого желудочка. Суточное мониторирование АД проводилось с 15-мининутными интервалами в дневное время и 30-минутными интервалами в ночное время. При суточном мониторировании ЭКГ по Holter анализировались усредненные и минимальные показатели ЧСС. Определялось количественное значение выявленных нарушений ритма: желудочковых (ЖЭ) и наджелудочковых (НЖЭ) экстрасистол, эпизодов желудочковой (ЖТ) и наджелудочковой (НЖТ) тахикардии. Выявленные эпизоды снижения сегмента ST оценивались количественно. Кроме того, учитывалась максимальная глубина снижения сегмента ST и суммарное время ишемии. Проводилась оценка качества жизни больных с помощью специализированного опросника для пациентов с СН MLHFQ.

Указанные параметры фиксировались также спустя 3 и 6 месяцев от начала лечения пациентов препаратом Беталок ЗОК.

Начальная доза препарата Беталок ЗОК составляла 12,5 мг 1 раз в сутки, далее ее увеличивали на 25 мг каждые 2 нед. при удовлетворительной переносимости на предыдущем этапе титрования. Перед очередным увеличением дозы препарата проводили обследование пациента, включавшее оценку выраженности клинических симптомов и признаков ХСН, массы тела, АД и ЧСС. На следующую ступень титрования переходили, если масса тела была стабильной и не было потребности в коррекции дозы (или назначении) диуретических средств, систолическое АД составляло не менее 100 мм рт. ст., ЧСС — не менее 50 в 1 мин. Целевая доза метопролола соответствовала 150 мг/сут. — уровню, рекомендованному рабочей группой Европейского общества кардиологов.

Эффективность терапии ß-блокаторами

Из 33 пациентов к концу 6-го месяца под наблюдением осталось 25, остальные по разным причинам выбыли из исследования.

Через 3 мес. применения препарата Беталок ЗОК у пациентов с ХСН его суточная доза составляла в среднем (70,2±9,2) мг, через 6 мес. — (87±15,5) мг. Дозы 75 мг и более удалось достичь у 15 (60%) пациентов (в т.ч. у 4 — 100 мг, у 6 — 150 мг). У 10 (40%) пациентов суточную дозу препарата не удалось увеличить выше 50 мг из-за побочных реакций, возникших уже на начальных этапах титрования.

Обобщенный анализ данных 19 пациентов, завершивших программу настоящего исследования, продемонстрировал, что самым частым препятствием для достижения ими целевой дозы 150 мг/сут. была симптоматическая гипотония — у 13 (68%) пациентов. У 3(16%) пациентов целевая доза препарата не была достигнута из-за развившейся брадикардии. У 2(11%) пациентов попытки повысить дозу исследуемого препарата приводили к обострению течения ХСН, требующего увеличения дозы диуретиков. Стоит отметить, что это были пациенты с выраженной ХСН, 2б стадии III ФК по NYHA. У 1 (5%) пациента целевая доза исследуемого препарата не была достигнута из-за замедления A-V проводимости и высокого риска развития A-V блокады 2-ой степени.

При анализе данных объективного обследования у пациентов с ХСН было обнаружено достоверное замедление пульса и снижение артериального давления (табл. 1). В таблице также приведены данные ЧСС из-за наличия у части больных с мерцательной аритмией дефицита пульса.

Таким образом, исследуемый препарат оказал на изучаемые параметры объективного обследования больных с ХСН положительное влияние.

Изучение показателей общего и биохимического исследования крови и общего анализа мочи, проведенное исходно, спустя 3 месяца и после 6-ти месяцев лечения больных с ХСН, не выявило какого-либо существенного влияния терапии исследуемым препаратом Беталок ЗОК на результаты лабораторных исследований.

В соответствии с протоколом исследования, одним из критериев эффективности проводимой терапии было повышение толерантности больных с ХСН к физической нагрузке по данным теста с 6-минутной ходьбой. На фоне лечения отмечался значительный (с 286,6±22,5 до 358,1±24,4 метров) и достоверный (p<0,001) прирост дистанции 6-минутной ходьбы уже через 3 месяца лечения.

Повышение толерантности к физической нагрузке на фоне проводимой терапии привело к увеличению числа больных с сердечной недостаточностью II ФК с 15 (45%) до 19 (73%) человек уже через 3 месяца терапии препаратом Беталок ЗОК. Кроме того, было отмечено появление 4(15%) пациентов с I ФК. После 6-ти месяцев лечения, помимо значительного снижения числа больных с III ФК с 17 (51%) до 3(12%), продолжалось дальнейшее увеличение количества пациентов с I ФК – до 8 (32%) больных. При этом средний ФК сердечной недостаточности достоверно снизился с 2,6 исходно до 1,8 после 6 месяцев лечения.

В процессе исследования, по мере улучшения клинического состояния пациентов с ХСН, проводилась коррекция получаемой ими терапии. Наиболее показательными являются данные об уменьшении потребности пациентов в нитратах (постоянно и периодически) и, что не менее важно, в диуретиках (фуросемид) на фоне длительного лечения препаратом Беталок ЗОК. Постепенное снижение потребности в диуретиках на фоне клинического улучшения состояния пациентов с ХСН мы расценили как существенный и важный признак значительного улучшения у них сократительной способности сердца на фоне терапии препаратом Беталок ЗОК.

Как уже упоминалось выше, в ходе исследования также было выявлено постепенное снижение потребности в нитратах у пациентов с ХСН. Причем количество пациентов, постоянно принимающих нитраты, снизилось на 1/3 уже к концу 3-месячного цикла терапии. Нам хотелось бы рассмотреть возможные причины этого явления.

Нитраты не входят в число препаратов, используемых для лечения ХСН. Нитраты могут даже негативно влиять на прогноз больных с ХСН и затруднять применение ИАПФ, т.е. снижать эффективность последних. Как известно, нитраты могут назначаться при ХСН лишь при наличии доказанной ИБС и стенокардии, которую лечат именно (и только) нитропрепаратами. Выявленное нами в ходе программы настоящего исследования постепенное снижение потребности в нитратах мы расценили как, с одной стороны, проявление антиишемического эффекта препарата Беталок ЗОК, и с другой стороны, отметили, что по крайней мере у трети пациентов с ХСН назначение нитратов для постоянного приема было необоснованным!

Важное место в исследовании отводилось изучению влияния терапии препаратом Беталок ЗОК на показатели внутрисердечной гемодинамики у пациентов с ХСН. Данные эхокардиографии свидетельствуют о положительном влиянии терапии препаратом Беталок ЗОК на выраженность ремоделирования миокарда у пациентов с ХСН. Через 6 месяцев лечения регистрировалось высокодостоверное (р<0,001) повышение ФВ левого желудочка с 31±2,4 до 38,8±3,4 процента.

При проведении суточного мониторирования ЭКГ по Holter ставились две задачи: оценить антиишемический и антиаритмический эффекты исследуемого препарата Беталок ЗОК у пациентов с ХСН. Выявленные эпизоды депрессии сегмента ST оценивались количественно, кроме того, учитывалась максимальная глубина снижения сегмента ST и суммарное время ишемии. Наиболее достоверным (р=0,065) является более чем двукратное уменьшение количества эпизодов ишемии. Суммарное время ишемии снизилось также почти в 2 раза, но степень достоверности полученных данных была более низкой (р=0,14). Показатель максимальной глубины депрессии ST-сегмента изменился недостоверно, однако продемонстрировал явную тенденцию к понижению.

Выявленное в ходе исследования значительное уменьшение количества и продолжительности эпизодов ишемии миокарда у пациентов с ХСН на фоне терапии с использованием препарата Беталок ЗОК представляется нам крайне важным, поскольку в настоящее время доказано, что уменьшение эпизодов ишемии в течение суток ассоциируется у пациентов с ХСН со снижением риска нежелательных исходов заболевания.

Нарушения сердечного ритма, к сожалению, являются неотъемлемым элементом клинической картины сердечной недостаточности, особенно у больных с III и IV функциональными классами. Клиническое значение нарушений ритма при СН, главным образом, рассматривается как фактор провокации внезапной смерти у этих больных. Кроме того, аритмии расценивают в качестве непосредственных причин развития или прогрессии СН.

Антиаритмический эффект проводимой терапии с использованием препарата Беталок ЗОК у пациентов с СН оценивался по данным суточного мониторирования ЭКГ по Holter. На фоне лечения пациентов с СН с использованием препарата Беталок ЗОК отмечено достоверное (p=0,04) уменьшение общего количества НЖЭ более чем в 3 раза, что коррелировало с аналогичным изменением показателя НЖТ. Этот факт представляется важным, поскольку доказано, что предотвращение НЖТ достоверно снижает риск смерти, инсультов и госпитализаций у пациентов с ХСН.

Активность исследуемого препарата в отношении желудочковых нарушений ритма была не менее выраженной, хотя и менее достоверной, из-за значительного разброса исходных значений показателей. В частности, количество ЖТ у пациентов исходно варьировало от 0 до 112. Тем не менее снижение у больных ХСН среднего числового значения эпизодов ЖТ более чем в 3 раза представляется весьма впечатляющим, поскольку доказано, что примерно половина смертей у этих больных происходит внезапно и вызвана в основном ЖТ, генерирующей фибрилляцию желудочков (ФЖ), или непосредственно ФЖ.

Таким образом, анализ результатов исследования свидетельствует о высокой эффективности препарата Беталок ЗОК как в подавлении желудочковой эктопической активности, так и в предупреждении приступов наджелудочковых тахиаритмий у пациентов с СН.

Безопасность применения метопролола

Как известно, самым частым из неблагоприятных эффектов терапии ß-адреноблокаторами у пациентов с ХСН является развитие гипотонии. Поэтому одним из критериев безопасности проводимого лечения была оценка уровня АД по данным суточного мониторирования. Одним из основных исследуемых параметров был показатель индекса гипотонии – процент времени за весь период мониторирования, когда значения САД и ДАД были ниже заданных нами пределов.

Однако стоит учитывать, что 2/3 пациентов в программе настоящего исследования имели артериальную гипертонию. Для них некоторое понижение уровня АД являлось благоприятным фактом, но тоже в известных приделах. Поэтому индекс гипертонии — процент времени за весь период мониторирования, когда значения САД и ДАД были выше заданных, — также исследовался (табл. 2).

Анализ данных суточного мониторирования АД продемонстрировал, что лечение пациентов с ХСН препаратом Беталок ЗОК в тщательно подобранной дозе не приводило к увеличению индекса гипотонии. В то же время отмечалось отчетливое уменьшение индекса гипертонии в 1,5 раза для САД и почти в 2 раза для ДАД, что было расценено как прекрасный результат, поскольку наличие артериальной гипертонии достоверно повышает риск смерти от сердечно-сосудистых осложнений.

Не менее важно было оценить изменение качества жизни пациентов с ХСН на фоне проводимого лечения. Оценка качества жизни больных проводилась с помощью специализированного опросника для пациентов с СН (MLHFQ). Опросник содержит 21 вопрос, и в каждом из них пациенту предлагается оценить свое самочувствие по 5-балльной шкале. Чем больше суммарный показатель набранных баллов, тем хуже представление пациента о своем самочувствии.

В нашем случае исходный средний суммарный показатель качества жизни пациентов был 36,2±4,9, а спустя 6 месяцев терапии препаратом Беталок ЗОК — 32,6±8, показатель достоверности (p=0,4).

Таким образом, лечение пациентов с ХСН с использованием в качестве ß-адреноблокатора препарата Беталок ЗОК не приводило к ухудшению качества жизни пациентов, напротив, на фоне проводимой терапии была отмечена тенденция к улучшению их самочувствия.

Выводы

Длительный прием селективного ß-адреноблокатора метопролола с контролируемым высвобождением (Беталок ЗОК) повышает толерантность к физической нагрузке, уменьшает количество эпизодов ишемии и суммарную продолжительность ишемии миокарда у пациентов с ХСН, также он положительно влияет на выраженность ремоделирования миокарда у больных с ХСН. Метопролол с контролируемым высвобождением обладает антиаритмическим действием и уменьшает количество НЖЭ и НЭТ у пациентов с ХСН более чем в 3 раза. Антиаритмическая активность препарата Беталок ЗОК в отношении желудочковых нарушений ритма оказалась не менее выраженной. Использование в комплексной терапии ХСН метопролола с контролируемым высвобождением (Беталок ЗОК) в тщательно подобранной дозе не приводит к увеличению времени гипотонии по данным суточного мониторирования АД. В то же время отмечается отчетливое уменьшение времени гипертонии (индекса времени) для САД и ДАД у пациентов с ХСН. Длительный прием селективного ß-адреноблокатора метопролола с контролируемым высвобождением (Беталок ЗОК) не ухудшает качество жизни пациентов с ХСН.

Источник: журнал "Ремедиум" №4 2007.