«Фармацевтическое обозрение», 2004, N 1

ОТ GMP К СИСТЕМАМ КАЧЕСТВА XXI ВЕКА

В пьесе норвежского писателя Г.Ибсена «Д-р Стокман» подмечено, что к моменту, когда общество признает новую идею, она успевает устареть, а тем, кто ее отстаивал, нужно выходить на новые рубежи и биться за другие идеи. История внедрения правил GMP в нашей стране заставляет вспомнить об этом наблюдении великого драматурга. Окончательное утверждение Президентом РФ планов перехода отечественной лекарственной индустрии к работе по этим стандартам (сентябрь 2003 года) совпало по времени с международным совещанием, на котором обсуждались планы перехода от «классических» правил GMP к более совершенной отраслевой системе качества.

Международное совещание по качеству лекарств

В голландском городке Нордвайк-ан-Зее с 19 по 21 ноября 2003 года проходило международное совещание на тему: «Фармацевтическое качество. Системы качества и совершенствование регуляторного процесса для 21-го века». Ему предшествовала широкая дискуссия <>, частично отраженная в отечественной профессиональной прессе <*>.

<> В частности, весь выпуск «The Gold Sheet», Vol. 37, N 10, October 2003 посвящен обсуждению этой проблемы. <*> А.Мешковский. Новые подходы к обеспечению качества лекарств. Ремедиум, ноябрь 2003, с. 26-29.

В роли организатора совещания выступила секция промышленной фармации Международной фармацевтической федерации (FIP). Фактическим же инициатором встречи была Международная конференция по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных средств для человека (ICH). Американские представители в ICH, очевидно, не получив должной поддержки своим предложениям со стороны европейских и, в особенности, японских коллег, решили привлечь к дискуссии всех желающих. Для участия в совещании зарегистрировались 134 человека, по большей части прибывшие из стран ICH. Кроме того, присутствовали специалисты из Австрии, Венгрии, Израиля, Канады, России, Украины, Швейцарии, Югославии (Сербии и Черногории) и Южной Африки. Из международных организаций помимо ICH (инициатора) и FIP (принимающей стороны) участвовали представители профильных структур ЕС и Совета Европы, штаб-квартиры ВОЗ и некоторых ассоциаций фармацевтических производителей. Основную часть делегатов составляли руководящие сотрудники транснациональных корпораций, названия которых у всех на слуху («Новартис», «Авентис», «Пфайзер», «Мерк», «Ново-Нордиск», «Органон», «Астра-Зенека»). На высоком административном уровне были представлены наиболее авторитетные в мире регуляторные органы: американская Администрация по пищевым и лекарственным продуктам (FDA), Агентство по контролю медикаментов и изделий медицинского назначения Великобритании (MHPRA), Европейское агентство по оценке медикаментов (ЕМЕА) и др. Украинская делегация включала заместителя начальника Фарминспекции, руководителя инспектората по GMP и ответственного сотрудника одного из заводов отрасли. Россия была представлена частным лицом. На пленарных заседаниях было сделано 18 докладов. С наиболее важными сообщениями выступили представители ведущих регуляторных органов. Число кратких выступлений на секциях трудно подсчитать. В предварительных и итоговых материалах совещания суммарно насчитывается около 900 слайдов. Правда, не все они одинаково информативны.

О гармонизации в странах ICH

Материалы совещания дают возможность оценить, хотя бы в общих чертах, степень сближения механизмов регулирования лекарственного рынка в странах ICH <>. Наиболее интересная информация в этой области касается Японии. Она сводится к тому, что об использовании пакета документов ICH в целом в этой стране можно говорить лишь условно. Симптоматично, что на прямые вопросы к японским делегатам относительно перспектив гармонизации с Западом ясного ответа не последовало.

<> Следует учесть, что в соответствии с заявленной темой совещания на нем обсуждались, в основном, вопросы, относящиеся к разделу «Качество» деятельности ICH.

Причина в проходящей в настоящее время глубокой реорганизации всей контрольно-разрешительной системы Страны восходящего солнца. В области нормативно-правовой базы пересматривается отраслевой «Закон о фармацевтических делах», разрозненные требования к фармпроизводству консолидируются в единое официальное руководство по GMP, ужесточаются регистрационные требования (в настоящее время в них отсутствуют данные в отношении условий производства). Наряду с этим организуется инспектирование производителей, в том числе зарубежных, вводится система Drug Master File, ведется работа по организации регуляторного агентства западного типа (создание намечено на апрель 2004 года). Хотя общий вектор реформы направлен в сторону использования опыта ЕС и США, характер разрабатываемых нормативов не вполне ясен. Одним из следствий такого положения дел стала существенная задержка в подготовке соглашения о взаимном признании сертификатов по GMP между ЕС и Японией. Аналогичное соглашение между ЕС и США, разрабатываемое с 1998 года, застряло на стадии проекта, очевидно, навсегда, в связи с непреодолимым расхождением сторон относительно механизмов инспектирования. Если ранее американская сторона сетовала лишь на недостаточную компетентность инспекторов в странах Южной Европы (Испания, Италия, Греция), то теперь основной проблемой считается различный подход к оценке результатов обследований. Претензии американской стороны сводятся к тому, что в ЕС сами инспекторы оценивают степень риска, связанного с несоблюдением правил GMP, и определяют соответствующие регуляторные меры, тогда как в США в этой работе активно участвуют специалисты, занятые экспертизой регистрационных материалов (evaluators). Отметим в этой связи, что в США нет специализированного инспектората по GMP; в настоящее время лишь принимаются меры к его созданию. В то же время в большинстве стран ЕС сформированы инспекторские группы специалистов в области GMP. Еще большие различия имеются в самих руководствах по GMP. Как уже отмечалось, после пересмотра 1978 года развитие американских требований GMP приостановилось: за последние 25 лет в них не было внесено сколько-нибудь значительных изменений. В американском тексте правил GMP отсутствует концепция уполномоченного лица, нет приложений и дополнений к основным требованиям (в Руководстве ЕС их уже почти 20), не прописана связь между правилами GMP и регистрационными материалами. Специалисты насчитали 177 расхождений между двумя недавно выпущенными документами: приложением 1 к Руководству ЕС по GMP для стерильных препаратов и методическими указаниями FDA на ту же тему. В качестве крупных достижений последних лет в рамках ICH на совещании отмечались два документа: дополнение к GMP в отношении активных ингредиентов (Q7A) и структура регистрационного досье (Общий технический документ — CTD). В соответствии с тематикой совещания особенно выделялся раздел этого документа, посвященный фармацевтическим аспектам качества и производству (CTD-Q). Попутно отметим наличие дополнительных разногласий в странах ICH. Позиции двух категорий производителей в отношении государственного регулирования их деятельности прямо противоположны. Транснациональные фармацевтические корпорации и крупные фирмы, ссылаясь на свой высокий научно-технический потенциал, высказывают недовольство большим числом и объемом регламентирующих документов в области обеспечения качества продукции. В то же время мелкие и средние предприятия отрасли, не располагающие соответствующими ресурсами, приветствуют выход различных руководящих и методических указаний в этой сфере.

Американская инициатива и причины ее появления

В августе 2002 года FDA выступила с инициативой создания новой отраслевой системы качества, основанной на анализе рисков. Исходным посылом этой инициативы был тезис об устаревании действующих, «классических» правил GMP. На совещании подробно обсуждались соображения в поддержку этого тезиса. Из них можно выделить следующие:

• концепции GMP в текущем году исполнилось 40 лет; большинство действующих правил в этой области было введено около 20 лет назад. С тех пор существенным образом изменилась ситуация как в промышленности, так и в регуляторных органах;
• в обращение поступает все больше лекарственных продуктов, а новые препараты становятся все сложнее. В результате, несмотря на успехи во внедрении правил GMP, число отзывов с рынка по причине неудовлетворительного качества продуктов не снижается;
• в связи с отмеченными выше обстоятельствами во многих странах ощущается нехватка ресурсов для осуществления государственного контроля качества;
• появились новые подходы к обеспечению качества продукции (TQM, системы качества ИСО, НАССР, статистический контроль качества и т.п.), однако они слабо используются в отрасли;
• на глобальном уровне существует множество руководств по GMP, в том числе для малых рынков и слаборазвитой промышленности (Бразилия, Тайвань, арабские страны). Инспектирование ряда ведущих фирм, поставляющих медикаменты во многие страны, осуществляется по разным документам, что не имеет смысла. На некоторых предприятиях едва ли не выстраиваются очереди из иностранных инспекторов по GMP;
• промышленность боится инноваций; их внедрение в отрасли тормозится из-за того, что фирмы опасаются замедления допуска новых препаратов на рынок в случае использования ими нетрадиционных технологий и организационных приемов. Высказывались критические замечания в адрес валидации. В нескольких выступлениях отмечалось несоответствие между огромным объемом существующих информационных и методических документов по этой тематике и скромным конечным результатом в виде официального требования проверки первых трех серий промышленной продукции. Очевидно, имелось в виду недавно выпущенное приложение к Европейскому руководству по GMP. Для понимания сущности дискуссии необходимо отметить изменение трактовки понятия «качество лекарственных продуктов». Уже давно акцент сместился с лабораторного испытания образцов на управление процессами. В последнее время вместо ужесточения самих требований (спецификаций и других нормативов) внимание все больше обращается на необходимость их более последовательного и надежного применения. Многие производители ставят вопрос о расширении допустимых пределов в официальных спецификациях, если это не противоречит требованию пригодности препаратов к применению.

Контуры новой отраслевой системы качества

Совещание в Нордвайке можно рассматривать как попытку заглянуть в будущее и попытаться определить что придет на смену действующим сегодня правилам GMP. Однако контуры грядущего регуляторного механизма вырисовываются еще достаточно туманно. Неслучайно некоторые участники отмечали «футуристический» характер обсуждавшихся мер. В настоящее время можно говорить о следующих аспектах будущей системы качества: — комплексный подход, охватывающий разработку процессов и продуктов, перенос технологии, организацию производства по правилам GMP, валидацию, составление регистрационного досье, его экспертизу, практику инспектирования (пред- и пострегистрационные обследования) и изменения к досье;

• концепция «К качеству через дизайн»; расширение научной базы на этапе разработки, внедрения и производства, включая методы контроля и обработку информации о его результатах;
• управление рисками, включающее оценку рисков и распределение ресурсов контрольно-разрешительной системы с учетом предполагаемых рисков. В основе оценки рисков лежит, с одной стороны, изучение стабильности производственных процессов <>, с другой — учет пригодности продуктов к применению и добавочной пользы для пациента от принимаемых мер.
  

  ---

  <> В качестве ориентира часто используется положение, обозначаемое как «6 сигма». Под этим понимается состояние процесса, при котором результаты контроля совокупности серий не выходят за пределы +/- 3 стандартных отклонений от общего среднего показателя контролируемого параметра.

Особняком стоит рекомендация FDA производителям шире внедрять так называемую технологию аналитического контроля процессов (Process Analytical Technology PAT). Представления участников относительно связи между PAT и валидацией производственных процессов разошлись. Если американские специалисты считают, что внедрение PAT может вытеснить, сделать ненужной валидацию технологических процессов, то, по мнению их европейских коллег, PAT скорее поддерживает валидацию, помогая выявить критические процессы и их этапы, определить критические параметры и контрольные точки. На совещании высказывалось предложение на основе анализа рисков выделять наиболее надежных производителей по показателю качества продукции, иначе говоря выборочно выдавать предприятиям своеобразные «сертификаты надежности». Обсуждалась возможность ослабления интенсивности государственного контроля в отношении этих производителей и выпускаемых ими препаратов. Это относится к глубине экспертизы регистрационных досье, частоте и тщательности инспектирования, а также к порядку предоставления производителям права вносить без согласования некритические изменения в условия производства.

Цели и перспективы реализации новых предложений

По мнению американских участников совещания, реализация их предложений позволила бы достичь следующих целей: — создание единой для всех стран, глобально признанной системы качества, ориентированной не столько на формальное соблюдение официальных требований, сколько на фактическую пригодность конечного продукта для применения; — гибкое применение контрольных мер: возможность усиления контроля в зонах большего риска без дополнительных затрат; — экономия ресурсов промышленности и контрольно-разрешительной системы за счет отказа от излишнего и дублирующего контроля; проистекающая из этого выгода для всех участников лекарственного обращения, включая потребителей. Для создания новой, глобально признанной отраслевой системы качества потребуется длительный период времени. Вместе с тем ряд существенных усовершенствований деятельности разработчиков и производителей может быть реализован в ближайшие год-два. Сюда можно отнести скорейший переход к подготовке и представлению регистрационных материалов по разделу «Качество» в соответствии с Общим техническим документом (CTD-Q), введение подраздела «фармацевтические исследования» в регистрационные требования США и Японии (подраздел Р.2 Общего технического документа <>), расширение этого подраздела во всех странах ICH.

<> www. fda.gov/ohrms/dokets/ac/03/transcripts/3980tl.htm.

Важную роль может также играть улучшение организации работы контрольно-разрешительной системы. Сюда входит повышение квалификации сотрудников регуляторных органов за счет набора новых специалистов и переподготовки действующих, активизация разъяснительной работы на предприятиях, совершенствование механизма разрешения конфликтов между регуляторными органами и бизнесом. По мнению участников совещания, эти шаги, а также большинство обсуждавшихся долгосрочных мер могут быть реализованы без изменения действующего законодательства и важнейших нормативов, таких, как руководства по GMP. Для того чтобы рассматриваемая система качества с самого начала приобрела глобальный характер, необходимо широкое международное сотрудничество в процессе ее создания. Судя по всему, под этим понимается намерение разрабатывать и принимать важнейшие решения в основном в рамках ICH, однако при консультациях — другими профильными международными организациями, такими, как FIP, PIC и ВОЗ.

Позиции международных организаций

Материалы совещания дают основания полагать, что в настоящее время американская инициатива не пользуется полной поддержкой других участников ICH. Насколько можно судить, европейские специалисты поддерживают лишь некоторые положения инициативы, в частности, тезис о снижении уровня государственного контроля в отношении ведущих предприятий отрасли. Представители Японии заняли выжидательную позицию, что, очевидно, связано с реорганизацией контрольно-разрешительной системы этой страны. В рамках ICH принято решение создать две новые рабочие группы для изучения компонентов американской инициативы: концепция «К качеству через дизайн» (иначе «Фармацевтические исследования» — Q8) и «Управление рисками» (Q9). Вопрос о создании рабочей группы по системам качества в фармпромышленности окончательно не решен. Секция промышленной фармации федерации, предоставившая платформу для дискуссии, не определила своего отношения к обсуждавшимся вопросам. Из бесед с сотрудниками секретариатов ВОЗ (фармацевтическая программа) и PIC/S выяснено, что обе организации намерены продолжать свою деятельность в области совершенствования и внедрения правил GMP, подготовки национальных инспекторов и т.п. Таким образом, можно считать, что в ближайшее время международные руководства по GMP сами по себе не претерпят принципиально важных изменений.

Выводы

Фактические успехи гармонизации в странах ICH не столь значительны, как иногда представляются. В целом сильно отстает Япония, так что часто, когда мы говорим «ICH», на самом деле речь идет о Европе и США. В ряде областей, в т.ч. в сфере GMP, имеются трудно преодолимые разногласия между ЕС и США. Ни в США, ни в Японии не рассматривается вопрос о признании Руководства ЕС по GMP в качестве национального норматива или единого документа для стран ICH. Вместе с тем складывается впечатление, что в последнее время проблемам GMP уделяется возрастающее внимание, поскольку они одинаково важны для всех сегментов отрасли: инновационного, дженерикового и безрецептурного. Исходя из этого в ходе работы над техническим регламентом по лекарственным средствам разумным представляется дифференцированный подход к использованию трехсторонних документов. Принимая во внимание тот факт, что тематика ICH не охватывает всех проблем, стоящих перед отечественным производством лекарств, следовало бы подумать о принятии дополнительных мер, в том числе в отношении создания эффективного регуляторного органа и улучшения экономических основ функционирования отечественных производителей лекарств. Взвешенные предложения в этой области содержатся в Декларации АРФП о необходимых мерах по развитию российской фармацевтической отрасли <>

<> Ремедиум, ноябрь 2003 г., с.52, 53.

Говоря о причинах появления американской инициативы можно предположить наличие иных, скрытых причин, не обсуждавшихся на совещании. В частности, создается впечатление, что американские участники ICH, осознавая отставание стандарта GMP FDA от международных руководств (ЕС, PIC, ВОЗ), не желают, очевидно, по политическим мотивам признать это отставание. Вместо того, чтобы сделать логичный шаг и принять Руководство ЕС по GMP, представители США предлагают всем странам начать с нуля создание принципиально новой регуляторной системы. Очевидно, играет роль и давление крупных фирм на госструктуры в сторону снижения уровня регулирования. Этим фактором можно объяснить появление предложений относительно гибкой системы избирательного контроля, в рамках которой ослабляется проверка фирм, отличающихся высоким научно-техническим потенциалом. В условиях отмеченного выше дефицита ресурсов этот подход дает возможность регуляторным органам усилить контроль за деятельностью мелких и средних компаний отрасли, продукция которых действительно нуждается в надзоре. Обсуждающийся на международном уровне тезис об устаревании правил GMP не следует понимать слишком буквально. Речь, очевидно, идет прежде всего о том, что трактовка действующих руководств по GMP производителями и инспекторами меняется с учетом подходов, используемых другими отраслями (документы ИСО семейства 9000 и поддерживающие их статистические методы <>, НАССР и т.п.). Наряду с этим, в связи с усложнением фармацевтического производства и глобализацией торговли медикаментами «классические» правила GMP уже не в состоянии обеспечить желаемый уровень качества продукции в отрасли.

<> ISO TR 10017: Guidance on statistical technigues for ISO 9000: 2000. Second edition, 2003-05-15.

Подобно тому, как в 60-х годах прошлого столетия акцент сместился с анализа готовой продукции на контроль производства, в настоящее время в центре внимания оказались до-производственные этапы, в частности отработка процессов и оценка их устойчивости. В этих условиях правила GMP включаются в более широкую систему качества, охватывающую деятельность разработчиков продуктов и процессов, производителей, специалистов, оценивающих регистрационные досье и инспекторов по GMP. Напрашивается также вывод о том, что в настоящее время официальные руководства по правилам GMP носят рамочный характер. Иными словами, реально существующие системы качества на предприятиях отрасли определяются в основном не опубликованными текстами, но степенью использования мирового опыта и собственной экспериментальной базы. Из этого следует, что для успешного внедрения принципов GMP в отечественное фармацевтическое производство нюансы формулировок разрабатываемых стандартов или технических регламентов имеют второстепенное значение. Значительно важнее организовать подготовку кадров производственного персонала и государственных инспекторов, обеспечить выпуск соответствующих информационных и методических материалов, расширить участие российских специалистов в механизмах международного сотрудничества и обмена опытом по данной проблеме. В связи с предложением выдавать предприятиям «сертификаты надежности» необходимо подчеркнуть несколько моментов. Во-первых, в рамках состоявшейся дискуссии риск увязывается не столько с выявлением субстандартных образцов лекарственных препаратов в продаже, сколько со степенью отработки технологических процессов. Во-вторых, по мнению сторонников этого курса, реализовать его можно будет только после появления методов квантификации рисков (в настоящее время такие методы отсутствуют). В целом консенсуса по этому предложению достигнуто не было. Положительным представляется тезис о критерии пригодности к применению в трактовке понятия «фармацевтического качества». Очевидно, многие специалисты отрасли в индустриальных странах осознают, что проводившийся в последние годы курс на ужесточение требований к качеству лекарственных препаратов до технологически достижимого уровня исчерпал себя (по крайней мере, на данном этапе развития фармацевтического производства).

Предложения

Материалы совещания весьма обширны и затрагивают отдаленные перспективы развития отрасли. По этим причинам предложения по их использованию могут быть сформулированы лишь коллективными усилиями специалистов разного профиля и опыта работы. Без подобного обсуждения могут быть выдвинуты лишь наиболее очевидные предложения: — уточнить некоторые ключевые для отрасли дефиниции: фармацевтическое качество, риски, оценка рисков, управление рисками (включая экономические основы управления рисками); — отслеживать реакцию мировой фармацевтической промышленности на новую инициативу, в т.ч. через AIPM и российские филиалы ведущих фирм;

• осуществлять консультации с украинскими специалистами с учетом их участия в совещании и заинтересованности в сотрудничестве с российскими учреждениями;
• предложить Секретариату ВОЗ обсудить позицию стран не членов ICH в отношении американской инициативы;
• безотлагательно начать внедрение статистических методов контроля качества на производстве (с использованием графиков по Шухарту);
• при разработке требований к регистрационному досье по разделу «Качество» исходить из структуры соответствующего раздела Общего технического документа (CTD-Q);
• активизировать работу по присоединению к PIC/S. В этой связи ускорить создание инспектората по GMP и внедрение систем качества в его работу;
• использовать материалы совещания в ходе подготовки технического регламента ФЗ о лексредствах. Наряду с этим хотелось бы высказать рекомендацию более общего характера. Для того чтобы уменьшить отставание России от мирового уровня в данной сфере и впредь его не допускать, необходимо прежде всего сократить период между появлением новых концепций и подходов и их признанием со стороны руководства отечественного здравоохранения и медпромышленности (с 20 лет, как это было в отношении GMP, GCP и т.п., например, до 35 лет).

Эксперт ВОЗ
А.МЕШКОВСКИЙ