Приказ Минздрава РФ, Минэкономики РФ от 03.12.1999 N 432/512 «О введении в действие Стандарта отрасли ОСТ 42-510-98 «Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP)» «Упаковка стерильных лекарственных средств. Методические рекомендации N 99/145» (утв. Минздравом РФ 02.12.1999)
По заключению Минюста РФ данный документ в государственной регистрации не нуждается. — Письмо Минюста РФ от 25.02.2000 N 1318-ЭР Текст документа
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
МИНИСТЕРСТВО ЭКОНОМИКИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
ПРИКАЗ
3 декабря 1999 г.
N 432/512
О ВВЕДЕНИИ В ДЕЙСТВИЕ СТАНДАРТА ОТРАСЛИ ОСТ 42-510-98 «ПРАВИЛА ОРГАНИЗАЦИИ ПРОИЗВОДСТВА И КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ (GMP)»
В соответствии с Федеральным законом «О лекарственных средствах <>, постановлением Правительства Российской Федерации от 24 июня 1998 г. N 650 «О федеральной целевой программе «Развитие медицинской промышленности в 1998-2000 годах и на период до 2005 года <*> в целях реализации государственной политики в области развития медицинской промышленности и повышения качества медицинской продукции, выпускаемой организациями Российской Федерации,
<> — Собрание Законодательства Российской Федерации 29.06.98 N 26 ст. 3006. <*> — Собрание Законодательства Российской Федерации 06.07.98 N 27, ст. 3178.
ПРИКАЗЫВАЕМ:
1. Руководителям организаций, осуществляющих производство лекарственных средств и фармацевтических субстанций (далее — предприятия — производители), независимо от форм собственности: обеспечить начиная с 1 июля 2000 г., поэтапное введение в действие Стандарта отрасли ОСТ 42-510-98 «Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP)», утвержденного Министерством здравоохранения Российской Федерации 25 февраля 1998 г.; разработать планы мероприятий по поэтапному внедрению Стандарта отрасли ОСТ 42-510-98 «Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP)», предусматривающие внедрение указанного стандарта в полном объеме до 31 марта 2005 г (для предприятий, производящих фармацевтические субстанции, до 31 декабря 2008 г.) и до 1 марта 2000 г. представить их на согласование в Министерство экономики Российской Федерации. 2. Департаменту медицинской промышленности Министерства экономики Российской Федерации (Терещенко А.Г.) и Департаменту государственного контроля качества, эффективности и безопасности лекарственных средств и медицинской техники Министерства здравоохранения Российской Федерации (Хабриеву Р.У.): до 1 мая 2000 г. разработать и представить руководству Министерства экономики Российской Федерации и Министерства здравоохранения Российской Федерации на утверждение план мероприятий по внедрению Стандарта отрасли ОСТ 42-510-98 «Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP)», предусматривающий разработку необходимых методик и правил валидации, инспектирования и самоинспектирования производств и других необходимых документов, обеспечивающих гармонизацию требований ОСТа со строительными нормами и правилами (СНиП) и другими действующими стандартами Российской Федерации. обеспечить проведение инспекционных проверок по выполнению Стандарта отрасли ОСТ 42-510-98 «Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP)» и планов мероприятий по его поэтапному внедрению на предприятиях — производителях. 3. Установить, что с 1 июля 2000 г. приемка в эксплуатацию вновь созданных и реконструированных предприятий — производителей, выдача лицензий этим предприятиям на производство, хранение и распространение лекарственных средств и фармацевтических субстанций осуществляется в соответствии с требованиями ОСТ 42-510-98. 4. Контроль за исполнением настоящего приказа возложить на заместителя Министра здравоохранения Российской Федерации Вялкова А.И. и заместителя Министра экономики Российской Федерации Евсюкова B.C.
Министр здравоохранения
Российской Федерации
Ю.ШЕВЧЕНКО
Министр экономики
Российской Федерации
А.ШАПОВАЛЬЯНЦ
УТВЕРЖДАЮ
Заместитель Министра
здравоохранения
Российской Федерации
А.И.ВЯЛКОВ
2 декабря 1999 г.
СОГЛАСОВАНО
Начальник
Управления организации
обеспечения лекарствами
и медицинской техникой
А.В.КАТЛИНСКИЙ
И.о. Начальника Управления
научно-исследовательских
медицинских учреждений
Н.Н.САМКО
УПАКОВКА СТЕРИЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
N 99/145
ВВЕДЕНИЕ
Настоящие Методические рекомендации (МР) распространяются на инъекционные лекарственные формы, стерильные растворы, суспензии, эмульсии, мази и сухие твердые вещества, капли глазные. Опыт применения стеклянной, металлической и полимерной тары показывает, что ни один из материалов не является универсальным. Сложный состав стерильных лекарственных форм, паро-, газо-, светопроницаемость тароупаковочных материалов, негерметичность тары, а также ухудшение свойств материалов в процессе хранения лекарственных средств обусловливает возможность их взаимодействия с материалом тары и укупорки, а также паро- и газообмен с атмосферой, влияние других внешних факторов на сохранность массы (объема) и качества лекарственных средств. Следовательно, при выборе тароупаковочных и укупорочных средств (материалов и изделий) для стерильных лекарственных форм необходимо учитывать их нейтральность по отношению к материалам тары, упаковки и укупорки, а также защитные свойства тароупаковочных и укупорочных средств (материалов и изделий). Выбор оптимальных упаковочных и укупорочных средств по показателям их совместимости с лекарственными препаратами и защитных свойств тароупаковочных и укупорочных материалов и изделий способствует сохранению массы (объема) и качества препаратов, увеличению сроков их годности.
ФОРМУЛА МЕТОДА
Предложен метод выбора эффективных тароупаковочных и укупорочных средств (материалов и изделий) для стерильных лекарственных препаратов, заключающийся в том, что выбор должен осуществляться по критериям совместимости препаратов с материалами и материалов с препаратами, атмосфероустойчивости препаратов и защитных свойств материалов и изделий с учетом диффузного взаимодействия материалов с препаратами и атмосферой (миграция, сорбция, проницаемость) и герметичности изделий. Составлен перечень показателей качества стерильных препаратов и тароупаковочных средств для них, определяемых при оценке атмосфероустойчивости препаратов и их совместимости с тароупаковочными материалами, а также при оценке защитных свойств упаковки. Проведена классификация стерильных препаратов по атмосфероустойчивости и совместимости с тароупаковочными материалами, а также классификация материалов и изделий по защитным свойствам.
ОПИСАНИЕ МЕТОДА
- Критерии выбора упаковки для стерильных лекарственных средств
Упаковка для стерильных лекарственных средств должна удовлетворять следующим требованиям: 1. Упаковка (тара и укупорка) должна быть изготовлена из нетоксичных материалов, совместимых с лекарственными средствами и разрешенных к применению в контакте с данными лекарственными формами. 2. Упаковка должна позволять стерилизовать лекарственные средства минимум одним из общепринятых способов: паром под давлением, сухим горячим воздухом, газовыми смесями, радиационным облучением. 3. Из материала упаковки в лекарственную среду не должны выделяться пирогенные вещества (кроме глазных капель). 4. Материалы упаковки и укупорки должны быть непроницаемыми для микроорганизмов. 5. Материалы тары и укупорки должны быть химически и физико-химически совместимы с лекарственными и вспомогательными веществами: не должны вступать в химические реакции, набухать, растворяться, растрескиваться, мутнеть, менять окраску, терять механическую прочность и пр. 6. Материалы тары и укупорки не должны выделять в лекарственную среду минеральные или органические вещества, посторонние для лекарственного препарата (примеси). 7. Материалы тары и укупорки не должны ад- или абсорбировать лекарственные или вспомогательные вещества в количестве, влияющем на уменьшение их содержания в лекарственном средстве сверх установленных норм. 8. Проницаемость материала тары или укупорки для летучих или жидких ингредиентов, а также (при необходимости) для кислорода воздуха и других газов и паров не должна влиять на изменение количественного содержания нормируемых веществ в препарате и на другие показатели его качества сверх установленных норм. 9. Материал упаковки для светочувствительных препаратов должен обладать светозащитными свойствами в соответствующей области спектра. 10. Детали укупорки должны быть надежно фиксированы на (в) корпусе (горловине корпуса) тары. 11. Упаковка, независимо от способа герметизации, должна обладать герметичностью, достаточной для условий стерилизации препарата и последующего его хранения. 12. Упаковка должна обеспечивать сохранность массы (объема) стерильных лекарственных средств в течение установленных сроков годности. 13. Соответствие материала тары и укупорки требованиям безопасности (безвредности) для организма и совместимости с лекарственными препаратами, защитные характеристики тары и укупорки следует определять с учетом состава и свойств препаратов или лекарственных форм, области и условий их применения, условий и продолжительности хранения, условий транспортирования, установленных требований к сохраняемости массы (объема) и качества препаратов. 14. Тароупаковочные и укупорочные средства (материалы и изделия), применяемые для упаковывания, хранения и использования лекарственных средств, должны иметь два заключения: — результаты проверки на безопасность (безвредность) для организма по показателям санитарно-гигиеническим, санитарно-химическим, токсикологическим и т.п.; — результаты проверки материалов и изделий по фармацевтическим показателям совместимости с препаратами и защитных свойств. Применение в фармацевтической практике упаковки, имеющей только одно заключение, не допускается. 15. Материал упаковки должен быть пригодным или подготовленным для этикетирования или нанесения печати. 16. Тара и укупорка должны быть удобными при транспортировке и применении.
2. Классификация стерильных лекарственных средств по показателям совместимости с тароупаковочными и укупорочными материалами
Стерильные лекарственные средства совместимы с тароупаковочными и укупорочными материалами, если после их контакта остаются неизменными или изменяются в пределах установленных норм масса (объем) и показатели качества препаратов: — внешний вид;
— прозрачность;
— цвет;
— запах;
— вкус;
— рН;
— УФ-спектр и спектр в видимой области; — сухой остаток;
— примеси низкомолекулярных веществ (органических и минеральных), входящих в рецептуру (состав) материала или предусмотренных регламентом его переработки в изделие; — абсолютное количество действующих и нормируемых вспомогательных веществ в объеме препарата; — пирогенные вещества (для парентеральных препаратов). Конкретный перечень показателей совместимости зависит от вида лекарственной формы (состава препарата) и типа тароупаковочного или укупорочного материала. Основным фактором совместимости являются свойства растворителя (дисперсионной среды) в составе препарата (табл. 1).
Таблица 1
ПОКАЗАТЕЛИ СОВМЕСТИМОСТИ, ОПРЕДЕЛЯЕМЫЕ В ПРЕПАРАТАХ
Группа Материал Показатели совместимости препаратов тары, упаковки, укупорки 1 2 3 Препараты на Стекло Цвет, запах, вкус, прозрачность, основе водной механические примеси (взвешенные), или водно- сухой остаток, рН, содержание анионов: этанольной фтора, силикат-иона, сульфат-иона; дисперсионной содержание катионов: натрия, калия, среды кальция, магния, алюминия, кобальта, мышьяка, аммония, железа, цинка, хрома, свинца, меди Металл Катион данного металла, рН, сухой остаток, механические примеси (взвешенные) Пластмасса, Цвет, запах, вкус, прозрачность, рН, резина сухой остаток, механические примеси (взвешенные), пирогенные вещества, УФ-спектр и спектр в видимой области, примеси органических и минеральных веществ, вымываемых из пластмассы, резины: формальдегид, мономеры, непредельные соединения, хлор-ион, катион титана, количество нормируемых веществ (действующих и вспомогательных) Препараты на Стекло Не проверяется основе жирных масел Металл Не проверяется Пластмасса, Цвет, запах, вкус, прозрачность, резина механические примеси (взвешенные), пирогенные вещества, УФ-спектр и спектр в видимой области, примеси органических веществ, вымываемых из пластмассы, резины, количество нормируемых веществ (действующих и вспомогательных) Сухие твердые Стекло Не проверяется вещества Металл Проверяются в растворе препарата механические примеси (взвешенные) катионы металла Пластмасса, Цвет, запах, вкус, прозрачность, резина механические примеси (взвешенные), пирогенные вещества, УФ-спектр и спектр в видимой области рН, количество действующего вещества (активность)
3. Классификация стерильных лекарственных средств по показателям атмосфероустойчивости
Стерильные лекарственные средства атмосфероустойчивы, если после хранения их в таре (упаковке) остаются неизменными или изменяются в пределах установленных норм масса (объем) препаратов и показатели их качества: внешний вид, цвет, прозрачность, запах, вкус (привкус), рН, спектр поглощения в УФ и в видимой областях спектра, примеси продуктов окисления, гидролиза или фотодеструкции ингредиентов, содержание действующих или вспомогательных нормируемых веществ (концентрация и абсолютное количество в объеме препарата). Упаковка для стерильных лекарственных средств должна быть герметичной, поэтому масса (объем) и качество препаратов могут изменяться под влиянием внешних факторов (атмосферных) только вследствие негерметичности материала, т.е. его проницаемости для жидкостей, паров и газов, а также вследствие его светопроницаемости. Из тароупаковочных и укупорочных материалов, применяемых для упаковывания стерильных лекарственных средств, к светопроницаемым относятся стекло и пластмассы, к паро- и газопроницаемым — пластмассы и резины, другие материалы — свето-, газо- и паронепроницаемы в пределах требований к сохраняемости препаратов. Перечень примесей, образующихся вследствие процессов окисления, гидролиза или фотодеструкции, зависит от состава лекарственного средства и свойств его ингредиентов. Показатели атмосфероустойчивости в твердых лекарственных формах проверяют после их растворения в соответствующем растворителе. Показатели атмосфероустойчивости проверяют у всех лекарственных средств во всех типах тары, упаковки независимо от типа укупорки.
4. Классификация тароупаковочных и укупорочных материалов по показателям совместимости со стерильными лекарственными средствами
Тароупаковочные и укупорочные материалы совместимы со стерильными лекарственными средствами, если после их непосредственного контакта качество материалов остается неизменным или изменяется в пределах установленных норм по показателям (табл. 2): — внешний вид;
— цвет, запах, прозрачность;
— гладкость (блеск) поверхности;
— толщина образца, плотность материала; — масса (объем) образца;
— механические свойства материала (показатели прочности, твердость или мягкость, пластичность, жесткость или гибкость, растяжимость и др.).
Таблица 2
ПОКАЗАТЕЛИ СОВМЕСТИМОСТИ, ОПРЕДЕЛЯЕМЫЕ В МАТЕРИАЛАХ
Материал Лекарственная форма Показатели совместимости тары, (состав препарата)
упаковки, укупорки
Стекло Водные растворы, препараты Гладкость (блеск) на основе водной или поверхности, прозрачность водно-этанольной диспер- сионной среды, препараты на основе жирных масел Металл Водные растворы, препараты Гладкость (блеск) на основе водной или поверхности, толщина и водно-этанольной масса образца, цвет и дисперсионной среды механические свойства материала Металл Препараты на основе жирных Не проверяется масел
Пластмассы, Водные растворы, препараты Цвет, запах, прозрачность
резины на основе водной или (у пластмасс), гладкость водно-этанольной (блеск) поверхности, дисперсионной среды, толщина образца, препараты на основе жирных плотность материала, масел масса (объем) образца, механические свойства материала
5. Классификация тароупаковочных и укупорочных материалов и изделий по защитным свойствам
Защитные свойства тароупаковочных и укупорочных средств (материалов и изделий) для стерильных лекарственных средств характеризуются способностью материалов и изделий защищать лекарственные препараты от воздействия внешних атмосферных факторов (света, микрофлоры, атмосферных паров и газов), а также от потери летучих и жидких ингредиентов (растворителей и растворенных действующих и вспомогательных веществ). Тара (упаковка) для стерильных лекарственных средств должна быть выполнена в одном из двух конструктивных исполнений: — безукупорочный вариант (герметизируется термосвариванием или склеиванием краев упаковки); — с применением укупорочных средств (крышек, колпачков, пробок, прокладок). Оба варианта конструкции тары должны обеспечивать ее герметичность высшего уровня. Поэтому защитные свойства изделий определяются защитными свойствами материала тары (упаковки): — светопроницаемостью;
— проницаемостью для атмосферных газов; — проницаемостью для атмосферных паров; — проницаемостью для летучих и жидких ингредиентов, входящих в состав лекарственных средств. Защитные свойства тары и упаковки удовлетворительны, если после хранения лекарственных средств сохраняются неизменными или изменяются в пределах установленных норм масса (объем) препарата и его качество по показателям: — внешний вид;
— прозрачность;
— запах, вкус (привкус);
— РН;
— абсолютное количество или концентрация нормируемых действующих или вспомогательных ингредиентов (веществ) в объеме (массе) образца препарата; — примеси, появление которых в препарате объясняется фотодеструкцией его ингредиентов или проникновением в тару (упаковку) паров и газов, содержащихся в атмосфере помещения хранения и при транспортировании. Металлы наиболее универсальным образом защищают лекарственные средства от взаимодействия с атмосферой: они непроницаемы для света, жидкостей, паров и газов. Стекло также непроницаемо для жидкостей, паров и газов, но проницаемо для света. При отсутствии вторичной светозащитной упаковки и при длительном воздействии прямых солнечных лучей в препаратах, находящихся в стеклянной таре и содержащих светолабильные вещества, могут накапливаться продукты их фотодеструкции и, как следствие, могут изменяться показатели: рН, цвет, прозрачность, запах и вкус, а также может уменьшаться количественное содержание нормируемых светолабильных веществ. В так называемом светозащитном (оранжевом) стекле протекают те же процессы, но медленнее. Пластмассы и резины, содержащие наполнители, красители или так называемые замутнители, защищают препараты от воздействия света, их светопрозрачность, как правило, равна 10% от падающего потока света. Пластмассы, не содержащие красителей или замутнителей (натурального цвета), не защищают препараты от воздействия света. Резины и все типы пластмасс проницаемы для жидкостей, паров и газов. Их проницаемость и обусловленное ею воздействие на сохранность лекарственных средств зависит от типа (марки) материала, состава и массы (объема) препаратов, температуры, времени и других условий хранения и транспортирования лекарственных средств.
6. Тара, упаковка и укупорка, рекомендуемые для упаковывания и укупоривания стерильных лекарственных средств
- Для первичного упаковывания и укупоривания стерильных лекарственных средств могут применяться виды (типы) тары, упаковки и укупорки, указанные в табл. 3. Таблица 3
ТАРА, УПАКОВКА И УКУПОРКА, РЕКОМЕНДУЕМЫЕ ДЛЯ СТЕРИЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Тара, упаковка, укупорка Материал тары, Лекарственная (изделие) упаковки форма 1 2 3 Ампулы стеклянные Стекло НС Инъекционные растворы различной рецептуры Флаконы из стекломассы с Стекло НС Парентеральные горловиной под резиновую лекарственные пробку и обкатку формы различной алюминиевым колпачком рецептуры Флаконы из стеклянного Стекло НС Парентеральные дрота (трубки) - лекарственные "пенициллиновые", формы различной укупоренные резиновой рецептуры, глазные трубкой и обкатанные по капли
треугольному венчику горловины алюминиевым колпачком
Тюбик-капельницы Полиэтилен Глазные капли с полимерные высокого давления водной (ПЭ в. д.) дисперсионной средой Шприц-тюбики полимерные, Полиэтилен Инъекционные объемная тара ("баллоны", высокого давления растворы с водной имитация флаконов), (ПЭ в. д.) и водно-этанольной герметизированные сварным дисперсионной методом средой Объемная тара полимерная Полипропилен, Парентеральные (флаконы, "баллоны") со поликарбонат, лекарственные специальной укупоркой из полиэтилен формы с водной и резины и пластмасс высокого давления, водно-этанольной его сплав с дисперсионной полиэтиленом средой низкого давления Пакеты полимерные складные Полиэтилен Парентеральные со специальной полимерной высокого давления лекарственные укупоркой или (ПЭ в. д.) формы с водной или герметизированные сварным водно-этанольной методом дисперсионной средой
2. Для упаковывания стерильных лекарственных средств может применяться тара, упаковка и укупорка из стекла, полимерных материалов, не указанных в табл. 3 типов (марок) или других материалов, при условии получения удовлетворительных результатов испытания их по показателям токсичности, совместимости и защитных свойств. 3. Полимерная тара (упаковка) может применяться для упаковывания не указанных в табл. 3 лекарственных форм, включая сухие формы, при условии получения удовлетворительных результатов испытания их по показателям совместимости, а также защитных свойств тары (упаковки) и сохраняемости конкретных препаратов.
7. Рекомендуемая нормативно-техническая документация
- Руководящий нормативный документ РД 0000 1910-14-92 «Материалы, применяемые для упаковки лекарственных средств».
- Руководящий нормативный документ РД 9467-002-05749470-93 «Выбор тары и укупорки для лекарственных средств».
ЭФФЕКТИВНОСТЬ МЕТОДА
Выбор упаковки в соответствии с настоящими Рекомендациями гарантирует сохранение массы (объема) и качества лекарственных средств в процессе хранения в неблагоприятных атмосферных условиях и тем самым сокращает материальные и другие затраты при определении срока годности препаратов.
Директор НИИФ,
академик МАИ,
д-р фарм. наук, проф.
Л.В.МОШКОВА
Главный
научный сотрудник,
д-р фарм, наук, проф.
А.И.АРТЕМЬЕВ
Товары
-
The Etiology of Cancer
205 ₽
-
Gastroenterology Books 4
342 ₽
-
Критические состояния в акушерстве и гинекологии
342 ₽
-
UpToDate 17.3
1,027 ₽
