Статья. «Медико-фармацевтические проблемы биоэтики» (продолжение) (Е.Ф.Селезнев, В.Г.Чайцев) («Экономический вестник фармации», 2005, N 1)

«Экономический вестник фармации», 2005, N 1

МЕДИКО-ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ПРОБЛЕМЫ БИОЭТИКИ

(Продолжение статьи — начало в N 12 ЭВФ за 2004 год)

Очень важным, но мало используемым элементом в лечебном действии лекарственных средств на организм являются психогенные факторы. 40-45% людей являются так называемыми «плацебо-реакторами». У них в положительном или отрицательном действии ЛС особенно большую роль играет психологический компонент. Преобладание у больных плацебо-чувствительных симптомов и синдромов позволяют сделать специальный акцент на них в процессе психотерапии и отказаться от фармакотерапии. Частота положительного эффекта плацебо по данным зарубежных авторов отмечается при АГ в 51-60% случаев, болезнях органов движения — 58-61%, болях — 4-80%, стенокардии — 30-50%, расстройстве сна — 30-65%, язвенной болезни ЖКТ — 55-88%. В этой связи представляет интерес использование в лечебной практике и гомеопатических средств. Практика показывает, что применение гомеопатических препаратов совместно с аллопатическими в среднем на четверть сокращает время излечения. При этом снижаются разовые и курсовые дозы ЛС, стоимость курса фармакотерапии, риск перехода заболеваний в хроническую стадию, развития лекарственной зависимости, синдрома отмены и ПОР. Распространенные схемы фармакотерапии разработаны и испытаны, как правило, без учета особенностей фармакокинетики и фармакодинамики современных ЛС у больных пожилого возраста и не могут быть априорно экстраполированы в гериатрическую лечебную практику. Указанные особенности заключаются, прежде всего, в следующем: — снижение общего объема жидкости в организме, в том числе объема циркулирующей крови, что приводит к повышению концентрации водорастворимых ЛС и их активных метаболитов; — понижение содержания альбумина в крови, приводящее к увеличению концентрации свободного, фармакологически активного ЛС в крови (относится к альбумин-связываемым ЛС); — снижение объемной скорости кровотока, вызывающее уменьшение фильтрации в почках, увеличение концентрации ЛС, выводящихся с мочой, в крови; — снижение активности ферментных систем печени и других органов, увеличивающее концентрацию в крови ЛС, подвергающихся метаболизму; — снижение перфузии кишечника кровью, уменьшающей всасывание (биодоступность) ЛС; — снижение массы тела за счет мышечной и жировой тканей, вызывающее уменьшение объема распределения ЛС; — сокращение числа рецепторов (в том числе в ЦНС), что может способствовать удлинению времени действия ЛС (касается препаратов с рецептор-опосредованным механизмом действия). Фармакокинетика ЛС, производных бензодиазепина, например, у стариков и молодых одинакова для тех препаратов, которые связываются с глюкуроновой кислотой (оксазепам, нитразепам, лоразепам, темазепам). С другой стороны, элиминация хлозепида и сибазона в пожилом возрасте резко замедляется в результате угнетения окислительного метилирования. При повторных приемах у последних вследствие этого возникает кумуляция и развитие ПОР: сонливость, заторможенность, спутанность сознания, что нередко трактуются как симптомы старческого слабоумия и влечет за собой назначение дополнительных ЛС. Кроме того, постоянный прием бензодиазепиновых препаратов увеличивает частоту падений, что в старческом возрасте чревато фатальными повреждениями. Психотропные средства пожилые люди часто используют в целях предотвращения естественного психического дискомфорта, усталости, забот, незначительных ощущений опасений и тревоги, которые связаны с повседневной жизнью. Для многих врачей стало чуть ли не нормой назначать психотропный препарат при несущественных признаках стресса. Не представляет затруднения для больных и самим приобрести, например, феназепам, отпускаемого без рецепта врача фармацевтами многих аптечных учреждений, вопреки приказам МЗ РФ. Такое употребление ЛС может серьезно нарушить определенные естественные психические проявления человека. Почти у 40% больных, регулярно принимающих бензодиазепины, развивается лекарственная зависимость, а в случае резкого прекращения приема — «синдром отмены». Выбор лекарственного лечения желудочно-кишечных заболеваний и дозировок ЛС зачастую является эмпирическим и носит вероятностный характер. До сих пор врачи-терапевты поликлиник и все еще значительная часть врачей-гастроэнтерологов при лечении язвенной болезни гастродуоденальной зоны не назначают антигелибактериальную терапию, пользуются препаратами старого поколения, хотя достоверно установлено, что практически 100% язв, локализованных в двенадцатиперстной кишке, и более 80% язв желудочной локализации связаны с персистированием Helicobacter pylori. Это приводит к частым рецидивам язвенной болезни. Лекарственное лечение больных с различными нарушениями сердечного ритма все еще носит эмпирический характер. Вероятность антиаритмического эффекта противоаритмических препаратов составляет 25-80%. Любой из них может вызвать и аритмогенное действие, которое нередко гораздо опаснее самой аритмии. Оно отмечается в 6-26% случаев, а летальность от него достигает 13%. По мнению ряда исследователей применение антиаритмических препаратов должно быть ограничено только случаями, когда возникают плохо переносимые или угрожающие нарушения ритма. Как показывают исследования, достижение адекватной терапии возможно подбором индивидуальных дозировок ЛС больному путем мониторинга в течение 2-4,5 часов АД, частоты сердечных сокращений, ЭКГ, тетраполярной грудной реовазографии после введения препарата и сопоставления полученных данных с исходными. В настоящее время разработаны варианты назначения нитратов больным ИБС I, II, III, IV функциональных классов, каждый из которых имеет свои особенности. Однако на практике по-прежнему преобладает шаблонная схема. Убедительные данные в пользу антиоксидантной и антилипидемической терапии остаются невостребованными. К основным недостаткам фармакотерапии стабильной стенокардии следует отнести зачастую ошибочный, по современным представлениям, выбор группы антиангинальных препаратов (как правило, в 80% случаев назначаются нитраты), частое использование недостаточных дозировок, и необоснованное назначение комбинированной терапии большим количеством антиангинальных препаратов. В последние годы изменились взгляды на режим дозирования таких широко используемых в лечении сосудистой мозговой недостаточности, как пирацетам и церебролизин. Установлено, что в принятых ранее дозах они оказывают относительно небольшой клинический эффект. Согласно современным представлениям, минимальные суточные дозы пирацетама должны быть не менее 4-12 грамм. Более целесообразно внутривенное капельное введение 20-60 мл пирацетама на 200 мл физиологического раствора. В случае церебролизина клинический эффект наступает при 30-60 мл на 200 мл физраствора, 10-20 вливаний на курс. Проблемой лекарственного лечения является недостаточная приверженность пациентов избранной терапии, готовность их последовательно изменять образ жизни. По данным ВОЗ менее половины пациентов с хроническими болезнями выполняют назначенное лечение. Эффективность такой терапии математически выглядит следующим образом. Допуская гипотетически, что врач ставит с вероятностью в 95% правильный диагноз и опять-таки с вероятностью в 95% назначает правильно ЛС, задача выполнена на 90% (точнее на 90,25%). Если же и пациент будет оптимально, с вероятностью в 95% принимать выписанное ему ЛС, то болезнь максимально лечится на 85% (столь оптимистический пример редко встречается на практике). При приеме ЛС с вероятностью правильности в менее чем 50%, оптимальный терапевтический эффект составит только менее 40%. Не нашли еще должного применения лекарственные формы пролонгированного действия и трансдермальные терапевтические системы, обеспечивающие при однократном приеме более «мягкий», но продолжительный эффект, что особенно важно для профилактики осложнений заболевания ночью или рано утром, и более строгое выполнение предписаний врача. Наибольшая частота необоснованных и избыточных назначений ЛС отмечается в педиатрии. Даже при незначительных простудных заболеваниях преимущественно вирусной природы ребенку назначается 4-5 препаратов для симптоматической терапии: капли в нос, ЖПП из группы НПВС, АГП, средства от кашля, боли в горле, нередко с антимикробным эффектом. Для уменьшения симптомов простуды тратятся огромные средства. А если бы врачи и родители исходили из принципа минимизации терапии, то оказалось, что для лечения насморка хватило бы 2-3 дней использования антиконгестанта и промывания носа физраствором. Широко практикуемая до сих пор антибактериальная химиотерапия респираторных инфекций с неосложненным течением бактериальной этиологии, является важным звеном в генезе острых бронхитов, пневмоний: АБП, не влияя на вирус-возбудитель инфекции, подавляет прежде всего кокковую сапрофитную аутофлору носоглотки, которая играет важную роль в естественной резистентности респираторного аппарата к условно-патогенным микробам. Нарушение микробного равновесия в сторону преобладания последних и создает реальные предпосылки для колонизации бронхов стафилококками, стрептококками, кишечной и синегнойной палочками, протеем. Назначение АБП, особенно в инъекциях, детям с бронхитом нередко объясняют тем, что в его развитии принимает участие бактериальная флора. Хотя у больных бронхитами чаще, чем у здоровых, выделяются гемофильная палочка и пневмококк, течение болезни при выделении этой флоры даже в большом титре не отличается от такового при ее отсутствии, а антибактериальная терапия не оказывает благоприятного влияния. В этиологии большинства бронхитов ведущая роль принадлежит вирусной инфекции. В случае бактериального осложнения иногда возникает необходимость парентерального введения АБП. Однако возражение вызывает, с одной стороны, применение АБП, имеющих короткий период полусохранения в плазме крови (Т1/2), а с другой — назначение четырех инъекций в сутки в течение всего курса лечения, хотя давно доказана обоснованность двукратного введения суточной дозы АБП. В последнее время установлено, что повышенные дозы антибиотиков, принимаемых в течение короткого периода времени, оказывается гораздо более эффективными при лечении ушных инфекций, пневмонии, менингита у детей в возрасте от шести месяцев до двух лет. Есть множество пероральных АБП, заменяющих парентеральные аналоги. Наконец, убедительно доказана высокая эффективность ступенчатой схемы терапии, которая заключается в этапном переходе с парентерального на пероральный прием антибиотика после стабилизации течения или улучшения картины заболевания (обычно на третий или четвертый день лечения). Причем в этом случае возможно чередование двух АБП. Ориентировочные расчеты, проведенные нами показывают, что затраты на антибактериальное лекарственное лечение в данном случае сокращаются вдвое. Правильный выбор АБП при острых бронхитах и пневмониях обеспечивает наступление быстрого эффекта в течение 24-36 часов, позволяет резко снизить лекарственную нагрузку и число инъекций до четырех на одного больного, тогда как обычно дети получают по 50-60. Расширенные показания для использования АБП и при лечении ОКЗ ошибочны, поскольку из известных в настоящее время свыше 40 аэробных и анаэробных возбудителей ОКЗ большинство резистентно к обычно используемым препаратам. Эксперты ВОЗ рекомендуют применять их при холере, дизентерии, тяжелых генерализованных формах и бактериальных осложнениях ОКЗ. Необоснованное назначение АБП может оказаться негативным и в том случае, если диагноз болезни еще окончательно не установлен и нет уверенности в отсутствии необходимости хирургического вмешательства. Действие АБП может нивелировать картину болезни, притупив некоторые острые симптомы воспалительного состояния, вследствие чего врач может упустить наиболее подходящий момент для проведения соответствующей операции. Особенно большой вред фармакотерапии наносит при лечении ОКЗ, вызванных ЛС, в том числе АБП. Число указанных случаев заболеваний в настоящее время значительно выросло. Так, их удельный вес среди больных ОКЗ гериатрического профиля составляет 11%. Вошел в обиход термин «антибиотикоассоциированная» диарея, колит и т.д. Во многих лечебных учреждениях более чем половине больных детей ОКЗ назначают инфузии кристаллоидов и коллоидов, в которых нуждаются обычно лишь 3-10% больных с тяжелыми формами обезвоживания, признаками шока, гиповолемией, диабетом, олигурией, анурией и дети до двухлетнего возраста. Для остальных — не менее эффективна оральная регидратация, более дешевая и щадящая. У подавляющего большинства больных ОКЗ лечение должно быть патогенетическим и симптоматическим, направленным, прежде всего, на коррекцию эксикоза, токсикоза, дисбактериоза и иммунного статуса организма. Существенным недостатком лечения ОКЗ является весьма ограниченное применение фитотерапии. Между тем, исследования свидетельствуют о высокой клинико-экономической эффективности и безопасности водных настоев и отваров из сборов лекарственных растений. Многие вещества растительного происхождения обладают противомикробными свойствами в отношении штаммов микроорганизмов, резистентных к АБП, и, кроме того, одновременно они являются стимуляторами защитных свойств организма: усиливают иммунный ответ при введении бактериального антигена, активизируют фагоцитарную реакцию, нормализует некоторые важные физиологические функции. В ряде регионов оториноларингологи предпочитают назначать при остром синусите линкомицин, который не действует на гемофильную палочку из-за узкого спектра активности и высокого числа ПОР. Во всем мире используется ограничено бисептол в связи с низкой эффективностью, связанной с высокой устойчивостью пневмококка и гемофилийной палочки, и частыми ПОР. У нас же он является обыденным, расхожим препаратом, без тени сомнения назначаемый при респираторных инфекциях. Довольно часто отмечается нерациональное назначение нистатина (а он может вызвать агранулоцитоз) у детей, получающих АБП, а также АБП у больных, находящихся на кортикостероидной терапии. В условиях низкой культуры применения АБП, хаотичного их назначения без бактериологического подтверждения прогрессирует стремление использования новых препаратов, обладающих супершироким спектром действия, перекрывающих всех возможных возбудителей. Такая «зонтичная» терапия является своеобразной страховкой для врача, однако она опасна для больного из-за неблагоприятного воздействия на нормальную микрофлору и развитие вторичных инфекций. По выражению В.П.Казначеева, назначая больному АБП, врачи словно меняют запчасть на какие-то 100 км и не отвечают за то, что будет с этим человеком через 5-10 лет. Показания к применению АГП часто имеют весьма расширенное толкование среди врачей. При этом обычно не принимается во внимание важная роль гистамина в регуляции многих физиологических процессов организма: всасывания питательных веществ в кишечнике, секреторной функции слизистой оболочки желудка и кишечника, микроциркуляции в легких и легочной вентиляции, терморегуляции, синтезе пролактина, вазопрессина, АКТГ, гормонов коры надпочечников. Гистамин обладает, кроме того, иммуномодулирующим эффектом, вызывает расширение периферических сосудов, способствует ограничению воспалительных реакций, играет защитную роль при попадании в ткани токсина или микроба благодаря активации тучных клеток. Отрицательна роль широко применяемого искусственного снижения температуры тела при инфекционных болезнях ЖПП, подавляющими защитно-приспособительные механизмы организма больного. ЖПП показаны главным образом лишь в случаях чрезмерной, длительной лихорадки, когда повышение температуры вызывает значительные расстройства центральной нервной, сердечно-сосудистой и дыхательной систем. Высока опасность применения у детей аспирина из-за риска развития синдрома Рея. Врачи широкого профиля и, особенно, педиатры рекомендуют как панацею при лечении самых разных заболеваний использование разнообразных витаминов без ясного представления их необходимости, допустимой дозировки и длительности курсов лечения. Такой подход к проблеме терапии основан чаще всего на психологическом представлении о полезности. Этому способствует и недостаточное знание фармакокинетики и фармакодинамики витаминов, их ПОР, взаимодействия между собой и с применяемыми ЛС. Бесспорно, витамины незаменимы при гипо- и авитаминозах, но в отсутствие последних они не только не показаны, но и противопоказаны. Следует иметь в виду мощное аллергизирующее действие витаминов B1 и B12, возможность иммунологических сдвигов при изменении физиологического уровня фолиевой кислоты, иммунодепрессивное действие витамина PP и K. При длительном применении витаминов, особенно парентеральном, могут развиваться тяжелые аллергические реакции, вплоть до анафилактического шока. Значительно хуже бывает при введении растворов различных витаминов одновременно или даже в одном шприце без учета фармакологической и физико-химической совместимости (аскорбиновую кислоту с рибофлавином, цианкобаламином, викасолом; тиамин с пиридоксином; цианкобаламин с токоферолом, пиридоксином, фолиевой кислотой; витамин A с витаминами K и E; пиридоксин с никотиновой кислотой и т.д.). Существует только одно показание к их назначению — дефицит в организме. Бесконтрольное использование может принести больше вреда, чем пользы, ибо помимо всего прочего, избыток одного из жирорастворимых витаминов может привести к недостатку другого. Во многих случаях витаминосодержащие препараты можно с успехом заменить соответствующими пищевыми продуктами, настоями, отварами, бальзамами и другими. Многие препараты весьма актуальные для педиатрии до сих пор не имеют детских лекарственных форм, особенно таких, как глоссеты, кахеты, бальзамы, пастилки, применяемых за рубежом. Используются в основном «взрослые» ЛС. Это связано с тем, что производители по разным причинам не проводят клинические испытания препаратов на детях. В результате дети оказываются «обделенными» действительно хорошими средствами. С другой стороны, обилие средств от кашля и насморка, выпускаемые в детских формах и совершенно излишне, является скорее откликом на коммерческие предложения, чем забота о здоровье. Тоже можно сказать и о специальных детских витаминно-минеральных комплексах. При недостатке тех или иных витаминов или микроэлементов требуется коррекция не поли-, а конкретными препаратами. К числу неизученных аспектов фармакотерапии детей по-прежнему относятся особенности фармакокинетики, фармакодинамики, в возрастном аспекте, что исключает возможность адекватного дозирования ЛС и прогнозирования вероятности возникновения ПОР. В указанной связи 75-85% препаратов, используемых у взрослых, не могут быть применены в педиатрии. Лечение методом проб и ошибок представляет особую опасность для новорожденных и детей первого года жизни. Ребенок не является уменьшенной копией взрослого человека и реагирует на ЛС иначе, чем взрослый. Нередко препарат используется многие годы прежде чем становится известно, что он представляет опасность детям. Для детей характерны замедленный метаболизм ЛС многих фармакологических групп, постепенное созревание в процессе развития ребенка ферментных систем детоксикации; ограниченная почечная гломерулярная фильтрация; сниженная способность белков плазмы крови и печени связывать ЛС; повышенная проницаемость мембран капилляров, гематоэнцефалического барьера. Большое число ежедневно принимаемых ЛС отрицательно сказывается на сотрудничестве больного с врачом, особенно в амбулаторных условиях. Регулярность приема лекарств уменьшается параллельно увеличению числа препаратов и их приемов. Так, в одном из исследований при назначении четырех таблеток антидепрессантов нарушение приема больными имело место в 70% случаев, трех — в 60%, двух — в 30%, а одной — только в 7%. Полипрагмазия часто обусловливает недостаточное внимание врачей к поиску и коррекции причинных и способствующих факторов. Особенно неблагоприятна она в гериатрической практике, где в психологии врача является «вынужденной» из-за полиморбидности. Вследствие возрастных особенностей фармакокинетики риск развития ПОР у пожилых больных в 5-7 раз выше, чем у молодых, а при одновременном использовании трех и более препаратов — в 10 и более раз, и реакции эти, как правило, более тяжелые. Пожилые в 2-3 раза чаще госпитализируются по этой причине, что вызывает необходимость не только минимизации дозировок, но и ограничения принимаемых ЛС. Большинство сопутствующих заболеваний у гериатрических больных обычно находятся в неактивной, компенсированной стадии, и на первом плане коррекции их заболеваний, а также провоцирующих и отягощающих факторов должны быть общие немедикаментозные мероприятия. В других ситуациях рекомендуется соблюдать систему приоритетов. На время приема ЛС, необходимость которых диктует острое интеркуррентное заболевание, может быть ограничена или временно отменена поддерживающая терапия по поводу хронической болезни. В дальнейшем она возобновляется по мере отмены препаратов неотложной помощи. И наконец, следует пытаться найти ЛС, действующего одновременно на различные звенья патологического процесса. Основными показаниями для комбинированной фармакотерапии являются поздние стадии, тяжелое, злокачественное течение заболеваний, туберкулез, возникновение резистентности, необходимость нейтрализации ПОР препарата. Представления о недостаточной эффективности моно- или олиготерапии часто бывают связаны с недооценкой общих мероприятий, а также возможностей препарата. Речь идет о его дозировке, лекформе, частоте, времени, способе и продолжительности приема. Минимизация полипрагмазии возможна, если врач использует в своей практике ограниченный ассортимент эффективных препаратов, о которых он располагает глубокими знаниями всех положительных и отрицательных свойств, особенностей фармакокинетики и фармакодинамики, механизмов их взаимодействий, условий применения, эндогенных и экзогенных факторов, способных повлиять на его эффективность и т.д. Экономический аспект проблемы заключается в том, что распространение полипрагмазии истощает и без того малые ресурсы нашего здравоохранения, увеличивает нагрузку на бюджеты самих пациентов, страховых компаний. Эпидемически значимую угрозу для больных представляет избыточное использование инъекционных технологий, особенно в стационарных условиях. В отделениях терапевтического и хирургического профиля ЛС для инъекций составляют 60-80%, в отделениях интенсивной терапии — практически 100%. У врачей и больных сформировалось убеждение, что прием ЛС внутрь не обеспечивает должного эффекта. Поэтому вводят подкожно, внутримышечно, внутривенно витамины, АБП, анальгетики, спазмолитики, гипотензивные и др. препараты без учета фармакокинетических особенностей при таком способе введения. По меньшей мере, 35-45% парентерального введения ЛС в стационарах производятся без должного обоснования, что увеличивает стоимость лечения и риск развития постинъекционных гнойных осложнений (ПГО). 50-55% ПГО связаны с введением гиперосмотических растворов. На долю препаратов со значениями рН, отличающимися от физиологических, приходится около 32% ПГО. Постинъекционные нагноения могут развиваться в результате инъекционного введения практически любого препарата. После инъекций значительно чаще, чем при других способах применения, возникают аллергические реакции. Аллергические постинфузионные реакции характеризуются тяжелыми клиническими проявлениями, представляющими опасность для жизни больного. Инъекции ЛС нередко сопровождаются тромбированием магистральных сосудов, возникновением катаральных флебитов, тяжелых повреждений седалищного нерва у детей раннего возраста, шоковых состояний, инфицированием. По мнению экспертов ВОЗ, половина инъекций, которая делается в мире ежегодно, нестерильны, а многие вообще не нужны. При обследовании стерилизационных аппаратов лечебных учреждений Москвы оказалось, что более чем в 10% циклов стерилизации бактерии оставались живыми. Выборочные исследования показывают, что около 40% проб (инъекционные иглы, шприцы, вспомогательные материалы) в крупных процедурных кабинетах лечебных учреждений нестерильны. Следует осознать, что основной объем инъекционных растворов для стационарных больных изготавливается в аптеках, материально-техническая база которых сегодня не может гарантировать соответствующее их качество. Частой причиной недоброкачественности инъекционных растворов является их пирогенность, несмотря на соблюдение всех правил технологий. При вскрытии ампул и стерилизации шприцев в раствор для инъекции вносятся механические загрязнения с преобладающими размерами частиц 25-100 мкм. Около половины растворов, приготавливаемых для инфузий и вливаний, также содержат механические примеси размером от 1 до 100 мкм. Попадая с раствором в сосуды легких, они могут вызывать эмболии. Особенно часто осложнения возникают от инъекционного введения комбинированных ЛС, номенклатура которых за последние годы значительно расширена. Уровень их использования 40-45%, каждая третья пропись представляет собой фармацевтическую несовместимость. Осложнениями инъекций также могут быть перерождение эндотелия сосудов, некроз тканей, сдвиги осмотического давления, pH среды организма, повреждение нервно-мышечного аппарата. Внутривенное введение большого количества жидкости представляет угрозу из-за возможного отека легких и мозга. Отрицательные последствия инъекционного введения особенно проявляется в педиатрии, где, помимо всего прочего, большую роль играет болезненность. Боль, причиняемая ребенку, — тяжелая нервно-психическая травма, которая подчас сводит на нет фармако-терапевтический эффект. Инъекционный способ введения ЛС должен применяться главным образом в экстренных случаях, когда невозможно использование иных путей или однозначно установлена необходимость его использования. Для плохо всасывающихся или раздражающих слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) веществ, таких как инсулин, гепарин, некоторых аминогликозидов и ряда других ЛС, применявшихся только парентерально, в настоящее время разработаны ректальные формы, обеспечивающие высокий терапевтический эффект. Установлена высокая эффективность ректального вводного наркоза морфином, сибазоном у детей. На наш взгляд имеет смысл расширение и углубление исследований в этом направлении. В связи с диспропорцией между ценами на ЛС, которые практически соответствуют мировому уровню, и реальными доходами основной части населения, которые отстают от уровня развитых стран в 10-30 раз, врачи поликлиник нередко отдают предпочтение более дешевым, устаревшим и менее эффективным ЛС, чаще вызывающих ПОР. Зачастую эти ЛС пациенты назначают себе сами, даже вопреки рекомендациям специалистов. В условиях изобилия ЛС на фармрынке в обычных больницах часто отсутствуют даже необходимые жизненно важные препараты, доступность которых должна быть обеспечена каждому, и на этом настаивает ВОЗ. Наличие доступных высококачественных ЛС является основным приоритетом политики в области лекарственных средств ЛС любого государства. Больным приходится покупать назначаемые ЛС за свой счет. Однако около 6% жителей страны не имеют такой возможности совсем, а около 60% — лишь при условии ограничений себя в других необходимых жизненно важных продуктах, товарах и услугах. В стране отмечено снижение на этом фоне потребления продуктов питания населения. И врачи стационаров вынуждены учитывать материальный статус больного, корректируя выбор в пользу тех же дешевых ЛС. Серьезную проблему представляет использование низкокачественных ЛС. Количество произведенных партий низкокачественных российских препаратов в 2003 г. увеличилось почти на треть по сравнению с 2002 г. Лечение устаревшими и некачественными ЛС порой бывает крайне опасно. Их неэффективность может привести к необоснованным сменам препаратов, а примеси, содержащиеся в них, способны сами вызвать серьезные отрицательные явления. Например, загрязненные чужеродными частицами индийские генерики цефотаксима способствуют развитию респираторного дистресс-синдрома и полиорганной недостаточности, что наводит на серьезные размышления о том, от чего в итоге погибают больные реанимационных отделений. Если с появлением менее токсичных анальгетиков ведущие мировые державы смогли отказаться от использования метамизола натрия, то в России анальгин продолжает уверенно занимать верхние строчки рейтинга по объему розничных продаж в натуральном выражении. Это не только следствие российского консерватизма, но и дополнительное свидетельство его успеха, обусловленное сочетанным эффектом пренебрежения своим здоровьем, свойственного нашим гражданам, и привлекательными ценами этой лекарственной позиции. В России в сотни раз чаще, чем в европейских странах назначается отравляющий кроветворный костный мозг левомицетин и «оглушающий» гентамицин. По мнению экспертов Счетной палаты, низкий объем финансирования здравоохранения в течение длительного времени отрицательно сказывается на развитие отрасли. В 2004 г. расходы по статье «Приобретение расходных материалов (медикаменты и питание)» снижены на 3,3% по сравнению с 2003 г. Доля расходов на здравоохранение в проекте федерального бюджета на 2005 г. продолжает сокращаться, как по отношению к ВВП с 0,49% в 2004 г. до 0,44% — в 2005 г., так и по общим расходам федерального бюджета с 2,8% до 2,7% (требование ВОЗ ко всем странам — не менее 5%). В ряде регионов создалась напряженная эпидемиологическая ситуация, усугубляющаяся невозможностью обеспечить из бюджетов субъектов Федерации финансирование потребностей ЛПУ в тест-системах и ЛС для диагностики и лечения ВИЧ-инфекции, онкогематологических, психоневрологических, аутоиммунных заболеваний, заболеваний сердечно-сосудистой системы, вирусных гепатитов, нарушений обмена веществ и других. Нерешенными остаются вопросы лекарственного обеспечения лечения больных, нуждающихся в дорогостоящих видах медпомощи. На совершенно неприемлемом для XXI в. уровне находится оснащение поликлиник. Все это сказывается негативным образом на состояние здоровья населения. Выборочный анализ прайс-листов оптовых фармацевтических фирм, счетов-фактур, накладных и историй болезни ЛПУ указывает на значительные экономические издержки фармакотерапии стационарных больных, обусловленные отсутствием должного внимания к изучению фармрынка, применением более дорогостоящих (порой даже в кратном выражении) аналогов, препаратов-синонимов с неподтвержденным преимуществом эффективности, завышенной стоимостью ЛС, закупаемых ЦРБ в районных аптеках, не имеющих конкурентов. Разрабатываемые в России формуляры практически лишены фармакоэкономического обоснования. Система лоббирования поставщиками ЛС приводит к появлению неэффективных формуляров. Из закупаемых ЛС до больных реально доходит 30-70%, что требует персонифицированного учета ЛС в ЛПУ. Нерациональное потребление, расходы при покупке ЛС ЛПУ можно значительно уменьшить путем организации централизованных поставок. Решения о представлении льгот тем или иным категориям населения, а также объемы льгот определяются на федеральном уровне, а финансирование аптек на отпуск ЛС по льготным рецептам осуществляется, в основном, из бюджета муниципальных образований. Дефицит денежных средств, с одной стороны, приводит к социальной напряженности, дискриминации отдельных категорий льготников, а с другой — служит прекрасным поводом для жесткого регулирования доступа к имеющим ресурсам. Возможность контролировать процесс распределения бюджетных средств позволяет отдельным лицам извлекать «политическую ренту» из сложившейся ситуации. На муниципальном уровне принимаются постановления, ограничивающие список аптечных учреждений, имеющих право на отпуск ЛС льготным категориям граждан, у которых возникает прекрасная возможность увеличить за счет бюджета прибыль путем максимализации наценок на ЛС при искусственном снижении степени конкуренции или полном ее устранении. Сегодня и лечение вынуждено оплачивать легально и нелегально треть семей, обращающихся за поликлинической помощью, и половина тех, кому нужна стационарная, причем более значительную долю дохода медицинские услуги забирают у наименее обеспеченных граждан. Размеры теневых оплат амбулаторных услуг оцениваются примерно в 49% от величины легальных расходов, в стационарах — 69%. Структура неформальных платежей в поликлиниках — за проведение процедур, диагностических исследований, анализов, в стационарах — за обеспечение процедур, «качественное» лечение, операцию, материалы, «хорошее» средство для наркоза, «эффективные» ЛС, а также биологические добавки к пище (БАД). ЛС и БАД покупают непосредственно у врача, в аптечной и другой сети через посредника или по указанию врача. По мнению академика РАМН П. Воробьева, объем сумм, которые проходят в медицине нелегально, соизмерим с объемом денег во всей системе здравоохранения страны. Реальных реформ в системе практического здравоохранения, как считает президент Ассоциации врачей общей практики (семейных врачей) академик РАМН И.Н.Денисов, не произошло. Ухудшение качества лечебно-профилактической помощи превращается из гарантированной 41 статьей Конституции РФ права на бесплатную медицинскую помощь в платную и дорогую «привилегию», противоречит Всеобщей декларации прав человека, принятой Генеральной Ассамблеей ООН, провозгласившей, что каждый человек имеет право на такой жизненный уровень, который необходим для поддержания его здоровья и благосостояния. Медицина сегодня утрачивает присущий ей гуманизм. Все меньше места остается сочувствию и поддержке. Падает престиж медицинского работника. По мнению академика РАМН И.Н. Денисова, сегодня работой специалистов поликлиник удовлетворены лишь 30% населения. В России до 80% потребителей при покупке ЛС обходятся без врачебных советов и не получают, как правило, должной информации о приобретаемых препаратах или получают ее не полностью, или получают полностью, но путем «вытягивания» из работников первого стола, задавая вопросы. Поскольку материальный статус аптечных работников зависит от выручки, покупателям часто стараются предложить (а порой и навязать) более дорогостоящие препараты: таблетки трихопола, стоимостью около 40 руб., вместо метронидазола (около 4 руб.); бисептола (около 40 руб.) вместо гросептола (около 16 руб.); эффералгана (около 50 руб.) вместо парацетамола (около 2 руб.) и т.д. Главным заблуждением населения, испытывающего дефицит необходимой информации, является непонимание защитного характера таких проявлений болезни, как повышенная температура тела, кашель, рвота, учащенный жидкий стул и стремление во что бы то ни стало «сбить», «подавить», «ликвидировать» их. Характер суеверия носит отношение к АБП как панацее. Более половины считают, что антибиотики эффективны и должны обязательно применяться при кашле, температуре, простуде, гриппе, ОРВИ, остром бронхите, диарее. Около 30% амбулаторных больных самостоятельно принимают АБП, даже если врач не выписывает их при симптомах ОРВИ или простуды. 70% предпочитают иметь АБП в домашней аптечке «на всякий случай», 77% неправильно хранят и используют ЛС с истекшим сроком годности, представляющих прямую угрозу здоровью и являющихся причиной более 35% случаев отравления детей. В каждой пятой домашней аптечке оказываются препараты разных фирм с содержанием одного и того же лекарственного вещества. Еще в 70-е годы прошлого столетия академик А.Ф.Билибин забил тревогу по поводу массового использования антибиотиков в медицине, ветеринарии, дисбиоза и селекции устойчивых патогенных микроорганизмов. Пренебрежение правильному использованию АБП ведет к неуклонному росту устойчивости возбудителей к ЛС и представляет угрозу будущему. За пренебрежение к этой проблеме общество расплачивается уже сейчас — миллионы больных инфекциями, в том числе больничными, с невозможностью оказать эффективную лекарственную помощь. И сегодня, как много лет назад, клиницист все чаще становится бессильным перед инфекционными заболеваниями. У подавляющего числа больных с острыми абсцессами легких проводится неадекватное лечение антибиотиками. По данным профессора Российского научного центра антибиотиков В.В.Сидоренко, избыточная антибактериальная терапия снижает выживаемость больных с сепсисом. Смертность от септических осложнений, абсцесса легкого среди больных, находящихся на интенсивной антибактериальной терапии, оказывается порой выше, чем у тех, кто ее не использует. Чл.-корр. РАМН, профессор Л.С.Страчунский рекомендует врачам чаще задумываться не о том, какой антибиотик применять, а о том — нужен ли он вообще? Возникла ситуация из которой следует, что система здравоохранения, получая арсенал ценнейших средств борьбы с инфекционными болезнями, не справляется с его применением. А в результате мы можем вернуться в эру доантибиотиковой терапии. Следствием неумеренного использования АБП является также угрожающий рост числа больных бронхиальной астмой, диффузными болезнями соединительной ткани и другими аутоиммунными заболеваниями. Для уменьшения выделения из носа, чихания, зуда, при простудных заболеваниях более половины больных используют антигистаминные препараты I-го поколения с широким спектром побочного действия, в т.ч. седативным эффектом (в отличие от препаратов II и III поколений). Они противопоказаны подавляющему большинству населения, занятого активным трудом, особенно водителям, летчикам, авиадиспетчерам, монтажникам-высотникам, военным. Во многих странах их практически не применяют. У нас же врачи и население недостаточно информированы, что позволяет вести активную рекламу в СМИ таких устаревших, дорогостоящих препаратов, как венгерский супрастин или швейцарский тавегил в качестве новейших средств лечения, не имеющих, на самом деле, существенных преимуществ перед дешевыми отечественными аналогами. Прием АГП может усугублять глаукому, симптомы увеличения предстательной железы, бронхиальную астму, эмфизему и других хронических заболеваний легких, вызывать спутанность сознания у пожилых людей. ПОР АГП опасны при сахарном диабете, сердечно-сосудистых заболеваниях. У пожилых людей могут возникать расстройства зрения, головокружения, затруднения мочеиспускания, запор, сухость во рту, у детей — как возбуждение, так и бессонница. В нарушение приказов МЗ РФ, регламентирующих отпуск АБП и АГП только по рецепту врача, их можно свободно приобрести в аптеках. Все эти явления, имея большие социально-медицинские последствия, наносят и огромный экономический ущерб. В бывшем СССР затраты, связанные с нерациональным использованием ЛС и лекарственными осложнениями, в 80-е годы прошлого столетия составляли по нашим расчетам около 30-35 млрд. руб. в год, а в условиях больницы терапевтического профиля на 210 коек — 600 тыс. руб. Проблема управления рациональным, адекватным использованием ЛС, защиты населения от небезопасных и неэффективных препаратов превратилась, на наш взгляд, в одну из самых актуальных в здравоохранении. Сегодня даже более актуален вопрос не столько недостатка средств, сколько их рационального использования. Во многих странах создаются больничные комитеты по ЛС и терапии, которые отвечают за оценку клинического использования ЛС, разработку политики использования лекарств и руководят формулярной системой. Являясь форумом для оценки и обсуждения всех аспектов фармакотерапии, они дают рекомендации врачебным, сестринским, административным и фармацевтическим структурам по вопросам, связанным с ЛС. В Великобритании и Австралии, например, в 86% и 93% больниц соответственно имеются такие комитеты. Очевидно, есть смысл перенять этот опыт и нам. Врач должен знать о лекарственных препаратах многое, а о препарате, который назначается конкретному больному — знать все. Большинство научно-практических работников ориентируются в фармакодинамике, тогда как фармакокинетические особенности препаратов им известны недостаточно. Это касается, прежде всего, количественных характеристик таких фармакокинетически важных параметров, как степень связывания ЛС белками плазмы, биодоступность, выделение с мочой, рКа, Т1/2 у взрослых, новорожденных, детей раннего возраста, пожилых в норме, а также при почечной, печеночной, сердечно-сосудистой недостаточности, гемодиализе; терапевтические, токсические и смертельные уровни концентрации лекарственных веществ (ЛВ) и их активных метаболитов (АМ), соотношение уровней концентрации ЛВ и АМ в плазме крови (ПК) матери и плода, степени их проницаемости в грудное молоко, органы и ткани. Традиционно используемые понятия терапевтической, токсической и летальной доз весьма условны. Анализ более 400 источников литературы и результаты собственных исследований свидетельствуют о том, что фармакотерапевтический эффект в большей степени коррелирует не с дозой, а с уровнем концентрации ЛВ и АМ в плазме, который может варьировать в широких пределах у разных больных при назначении одинаковых количеств ЛС. Индивидуальные особенности фармакокинетики проявляются во всасывании, распределении, связывании с белками плазмы, выведении и главным образом в метаболизме. Обычно в исследуемых группах имеются лица с сильной, средней и слабой метаболизирующей способностью по отношению к тому или иному препарату. Наглядно это иллюстрируют исследования Т1/2 дифенина у 70 здоровых лиц (у 3-х человек Т1 /2 был равен 7 часам, 4-х — 10, 14-ти — 15, еще 14-ти — 25, 16-ти — 30, 8-ми — 32, 5-ти — 40, 3-х — 48, 2-х — 56, 1-го — 76 часов) и равновесных уровней концентрации нортриптилина у психических больных при ежедневном введении 75 или 150 мг препарата (в 42 и 10% случаев соответственно он был менее 150 нг/мл — неэффективный, в 53 и 65% — от 150 до 300 нг/мл — эффективный (терапевтический), в 5 и 25% — более 300 нг/мл — токсический). Диапазон вариабельности Т1/2 анаприлина, например, при использовании терапевтических доз — 1,1 — 16,0 час., бутадиона — 29-175, гексамидина — 3-24, изониазида — 0,5-188,0, левомицетина — 2-20, нортриптилина — 6-86, диазепама у взрослых — 17-308, у новорожденных — 40-400, фенобарбитала у взрослых — 20-180, у новорожденных — 45-500 и т.д. Т1/2 фуросемида у новорожденных, матери которых принимали его перед родами, варьировал в пределах от 6,8 до 96,0 час. На кинетику препаратов влияет целый ряд эндогенных и экзогенных факторов: почечная, печеночная, сердечно-сосудистая недостаточность, беременность, возрастные изменения, курение, особенность питания, облучения, биоритмы и т.д. Между величинами вводимых доз и концентрацией ЛС в ПК больного далеко не всегда отмечается прямая корреляция. Например, в стадии насыщения систем метаболизма метопролола и галоперидола 2-кратное увеличение суточных доз может повысить их уровень в ПК в 17-20 раз соответственно. Относительно адекватная терапия при традиционном использовании ЛС (по одной таблетке 2-3 раза в день) обеспечивается обычно не более чем в 55% случаев. В остальных требуются индивидуальные дозы, которые нередко выходят за рамки общепринятых или высших. Так, диапазон разовых терапевтических дозировок изониазида находится в пределах 1,5-18,0 мг/кг, гентамицина 0,4-32,7 мг/кг. Более 200 ЛС обладают свойством «автокатализа», то есть способностью стимулировать собственный метаболизм и/ или метаболизм других препаратов. При повторных введениях эффективность и, нередко, характер их фармакологического действия постепенно изменяются, вплоть до возникновения так называемого эффекта «рикошета» — действия противоположного ожидаемому, причем интенсивность этого процесса у больных индивидуальна. С другой стороны, при повторных введениях препаратов-репрессоров происходит обратное. Без фармакокинетического контроля прогноз лечения больных данными препаратами не предсказуем. Многие бета-адреноблокаторы, антикоагулянты, наркотические анальгетики, НПВС, барбитураты, ингибиторы МАО и другие представляют собой стереоизомеры, энантиомеры которых обладают различной активностью или качественно иными фармакологическими свойствами. На практике стереоспецифическое действие не используется для повышения эффективности лекарственной терапии. Скорость и степень изомеризации лекарственных веществ в организме, соотношение лево- и правовращающихся энантиомеров в крови людей характеризуются значительной межиндивидуальной вариабельностью. Это требует наличие обстоятельной информации о фармакологических, токсикологических характеристиках и методах мониторинга концентрации каждого энантиомера в ПК при регистрации препарата. Неучитывание указанной вариабельности приводит к серьезным ошибкам в лечение и оценке результатов клинических исследований, основанных на усредненных статистических данных. Выполнение, казалось бы, правильных рекомендаций о необходимости, например, снижения дозы соответствующего ЛС при почечной или печеночной недостаточности, у лиц старшего возраста и т.д. в отсутствие фармакокинетического мониторинга приводит лишь к изменению соотношения (перераспределения) лиц с избыточным, достаточным и недостаточным дозированием ЛС. Для сильных инактиваторов эти рекомендации могут оказаться положительными, для слабых — отрицательными. Препараты с высокой биодоступностью и скоростью высвобождения лекарственных веществ могут обусловить возникновение побочных отрицательных реакций у слабых инактиваторов, тогда как препараты с меньшей доступностью и скоростью освобождения окажутся эффективными. Заключения о неэффективности или токсичности ЛС могут являться следствием неадекватности их применения. Утверждения типа: «мы наблюдали большую эффективность данного препарата, чем других…» или «сочетание указанных препаратов было более эффективно, чем один из них…» и т.д. не выдерживают критики, если такое сопоставление проводится без скрупулезного подбора индивидуальных терапевтических доз препаратов по данным фармакокинетического контроля. Наиболее обоснованные и достоверные данные могут быть получены лишь исследованиями, в которых сравниваются показатели одного и того же человека (перекрестный метод) или лиц одинакового фармакокинетического типа. Не случайно И.П.Павлов говорил: «Вся фармакология состоит на том, что каждому средству принадлежит своя физиономия».

Окончание следует.

Рязанский государственный
медицинский университет
им. акад. И.П.Павлова
к.фарм.н.
Е.Ф.СЕЛЕЗНЕВ

д.м.н.
В.Г.ЧАЙЦЕВ