Статья. «Совершенствование системы контроля качества лекарственных средств в РФ» (Е.А.Тельнова) («Hi+Med. Высокие технологии в медицине», 2012, N 12)
«Hi+Med. Высокие технологии в медицине», N 12, июль-август, 2012
СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ СИСТЕМЫ КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В РФ
Проведением независимой экспертизы фармпрепаратов на территории РФ занимаются в 94 федеральных испытательных лабораториях, в том числе в 54 центрах контроля качества субъектов РФ и 40 ведомственных подразделениях. Все эти учреждения аккредитованы на техническую компетентность службой Ростехрегулирования. С их помощью в 2011 г. сотрудниками Росздравнадзора было выявлено и выведено из обращения 1868479 упаковок недоброкачественных, фальсифицированных, контрафактных и незарегистрированных лекарственных средств (ЛС) на сумму 445483,76 тыс. рублей.
Почему необходимо постоянно совершенствовать систему контроля качества ЛС в РФ? Основные причины следующие: — российский фармацевтический рынок непрерывно растет, идет активное развитие промышленности, формирование кластеров, среди оптовиков имеют место всевозможные объединения, укрупнения, происходят преобразования и в работе аптечных сетей; — другая, не менее важная, причина: способы производства фальсифицированных и контрафактных лекарственных препаратов также постоянно совершенствуются, становятся все более изощренными; — в связи с развитием промышленности, а также с желанием привлечь, как можно больше инвесторов снимаются излишние административные барьеры для ввоза-вывоза ЛС; — отменен предконтроль лекарственных препаратов; — идет активная подготовка нормативно-правовой базы, гармонизированной с международными стандартами.
Масштабы проблемы
По данным различных контролирующих организаций, фальсифицированная продукция составляет примерно 6-8% мирового торгового оборота, 5-7% фармацевтического рынка развитых стран. Почти 60% фальсификатов представляют угрозу для жизни и здоровья населения, т.к. не содержат никакого активного вещества: 25% производства подделок приходится на промышленно развитые страны, 65% — на развивающиеся. По оценке Управления по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США (FDA), фальсифицированные ЛС занимают более 10% мирового фармацевтического рынка. Доля фальсифицированных ЛС, конфискуемых на таможенных границах ЕЭС, увеличилась на 400% с 2005 г. Примерно 1-3% лекарственных препаратов, находящихся в легальной дистрибьюторской цепи поставок ЕЭС, являются фальсифицированными, причем их доля постоянно растет (материалы дебатов Европейского парламента по фальсифицированным ЛС, 11.02.2011 г.). Проведенное ВОЗ в 7 европейских странах исследование показало, что 20-90% всех противомалярийных ЛС на их рынках не соответствует требованиям качества. В России масштаб проблемы неизвестен. Официально подтверждена такая цифра: 0,02% от количества серий, находящихся в обороте. По данным различных источников, большинство подделок изготавливается на территории самой России. Именно поэтому обеспечение качества, эффективности и безопасности ЛС, находящихся в обращении на фармацевтическом рынке РФ, является одной из приоритетных задач.
Участие государства
Вопрос качества ЛС нашел свое отражение в Стратегии национальной безопасности РФ до 2020 г., утвержденной указом президента, в которой отмечено, что стратегическими целями национальной безопасности в сфере здравоохранения являются, наряду с совершенствованием стандартов медицинской помощи, и необходимость совершенствования контроля качества, эффективности и безопасности ЛС. Политика в области обращения ЛС формируется Минздравом РФ, контроль за их качеством осуществляет Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (схема 1).
Контроль качества Контроль (выборочный) за производством ЛС при Контроль Контроль гражданском за за проведением обороте уничтожением клинических и доклинических исследований Мониторинг Государственный безопасности Мониторинг контроль ЛС, находящихся ассортимента при обращении ЛС в обращении
и цен на ЖНВЛП
Контроль Контроль Контроль за отпуском за ввозом ЛС за хранением Контроль и изготовлением и перевозкой, за рекламой ЛС оптовая и розничная торговля Контроль за применением ЛС (при контроле качества оказания медпомощи, реализации программы госгарантий)
Схема 1. Контроль и надзор в сфере обращения ЛС
Основными нормативными документами, обеспечивающими процесс государственного контроля качества ЛС, являются три федеральных закона: — «Об обращении лекарственных средств» (N 61-ФЗ от 12.04.2010 г.); — «О техническом регулировании» (N 184-ФЗ от 27.12.2002 г., в редакции от 28.09.2005 г.); — «Об основах охраны здоровья граждан в РФ» (N 323-ФЗ от 21.11.2011 г.). Система контроля качества ЛС в РФ (а ранее и в Советском Союзе), имелась, однако в существующем виде сформировалась в 2004 г. Она включает в себя: 1) оценку эффективности, безопасности и утверждение стандартов качества на ЛС при их регистрации; 2) выборочную экспертизу качества ЛС, находящихся в обороте; 3) мониторинг качества, эффективности и безопасности ЛС; 4) инспекционный контроль.
Звеньями данной системы, помимо центрального аппарата Росздравнадзора, являются: — территориальные управления Росздравнадзора; — испытательные лаборатории (аккредитованные службой Ростехрегулирования); — единая информационная система Росздравнадзора; — система качества в организациях — производителях ЛС, розничных и оптовых фармацевтических организациях. Система контроля качества ЛС функционирует на всех этапах жизненного цикла лекарственного препарата, имеет многоступенчатую структуру и является серьезным барьером, позволяющим предотвратить попадание на фармацевтический рынок недоброкачественных, фальсифицированных и контрафактных лекарственных средств. Первая и вторая ступени — это доклинические и клинические исследования, проводится двойной контроль: с одной стороны — органом, осуществляющим регистрацию, а с другой — Росздравнадзором — уже после регистрации. Кроме этого, Росздравнадзор контролирует работу клинических центров. Далее следуют государственная регистрация или допуск лекарственного препарата на рынок, производство, где проводятся оценка условий производства и надзор за производством ЛС. После попадания лекарственного препарата в обращение осуществляется надзор за его обращением в оптовой и розничной торговле, и здесь очень важны правильное хранение и отпуск препарата в соответствии с инструкцией по его применению.
Схема 2. Сравнительный анализ выявленных недоброкачественных ЛС за период 2005-2011 гг.
Рисунок не приводится.
Схема 3. Динамика выявления недоброкачественных отечественных и зарубежных ЛС за период 2005-2011 гг. (кол-во серий)
Рисунок не приводится.
Итоги работы Росздравнадзора
В 2011 г. сотрудниками центрального аппарата и территориальными управлениями Росздравнадзора было проведено 1054 контрольных мероприятия по обращению ЛС. За этот период было выявлено и изъято из обращения: — 422 торговых наименования 846 серий недоброкачественных ЛС; — 16 торговых наименований 23 серий фальсифицированных лекарственных препаратов; — 7 торговых наименований 67 серий фальсифицированных фармацевтических субстанций и 2 торговых наименования 140 серий препаратов, изготовленных из них; — 15 торговых наименований 20 серий контрафактных ЛС. По всем фактам выявления в обращении фальсифицированных и контрафактных препаратов Росздравнадзором проведены проверки, соответствующие материалы направлены в правоохранительные органы. В 2011 г. была продолжена работа по мониторингу безопасности ЛС. Количество поступивших в автоматизированную информационную систему Росздравнадзора извещений о нежелательных реакциях и эпизодах терапевтической неэффективности при применении фармпрепаратов увеличилось по сравнению с 2010 г. на 24% и составило 12646. Надо отметить, что за период существования Росздравнадзора количество сообщений увеличилось в 12 раз. В 2011 г из общего числа сообщений 3781 сообщение (или 40% против 50% в 2010 г.) содержало информацию о серьезных нежелательных реакциях. На 45% увеличилось количество периодических отчетов по безопасности, поступивших от разработчиков и производителей ЛС, что свидетельствует о повышении ответственности за соблюдение требований по предоставлению отчетности. За 2011 г. производителями ЛС приняты решения об отзыве из обращения по различным причинам 219 торговых наименований 545 серий ЛС, из которых 73% — это отечественные препараты и 27% — импортированные.
Деятельность контрольно-аналитических лабораторий
Защита фармацевтического рынка от недоброкачественных и фальсифицированных препаратов возможна только при наличии современных контрольно-аналитических лабораторий, обеспечивающих возможность проведения экспертизы любой степени сложности. Поэтому функционирующие в РФ лабораторные комплексы оборудованы самой современной техникой и имеют подразделения, специализирующиеся на физико-химических, биохимических, микробиологических методах исследования, снабжены вивариями, фармакологическими лабораториями, а также лабораториями контроля медицинских иммунобиологических препаратов (МИБП). В работе используются высокоточные методы контроля: спектрометрия (в инфракрасной области, атомно-эмиссионная, атомно-магнитный резонанс, атомно-адсорбционная), флюориметрия, спектрофотометрия, хромотографические методы анализа, титриметрия и др. Для получения достоверного заключения по подтверждению подлинности испытуемого образца ЛС применяется специальное программное обеспечение. В 2011 г. в дополнение к действовавшему в Северо-Кавказском федеральном округе (Гудермес) лабораторному комплексу в эксплуатацию введены еще пять: в Ростове-на-Дону (Южный ФО), Красноярске (Сибирский ФО), Екатеринбурге (Уральский ФО), Хабаровске (Дальневосточный ФО), Санкт-Петербурге (Северо-Западный ФО). Кроме того, на базе трех лабораторных комплексов (в Северо-Кавказском, Южном и Сибирском ФО) осуществляется скрининг качества ЛС с использованием передвижных экспресс-лабораторий. Благодаря этому существенно увеличился объем выборочного контроля. Так, в 2011 г. проверено соответствие 12163 образцов лекарственных препаратов, что в 3 раза превышает аналогичный показатель 2010 г. и составляет 6,6% от общего количества серий, поступивших в оборот. При этом образцы отбираются не только у производителей и импортеров, но и в аптечных, оптовых и медицинских организациях. По результатам выборочного контроля качества ЛС в 2011 г. подтверждено соответствие установленным требованиям 11909 образцов лекарственных препаратов. Выявлено 113 торговых наименований 217 серий, не отвечающих требованиям нормативной документации. Из них 10% были отобраны у производителей и импортеров, а 90% — в аптечных, оптовых, медицинских организациях и организациях социальной защиты. В целом в рамках выборочного контроля в 2011 г. выявлено в четыре раза больше недоброкачественной продукции по сравнению с 2010 г., что свидетельствует об эффективности принимаемых Росздравнадзором мер по модернизации системы государственного контроля качества ЛС. В 2012 г. объем выборочного контроля планируется увеличить до 10%, а в последующие годы — в 2013-м и 2014-м — довести его до 20%. Однако высокотехнологичных лабораторных комплексов в РФ пока недостаточно. Работа в этом направлении ведется. Так, недавно был дополнительно запущен лабораторный комплекс в г. Казани (Приволжский ФО). Кроме того, в 2012 г. намечен ввод в эксплуатацию лабораторного комплекса в г. Москве. В настоящее время ведутся переговоры по организации лабораторий в Ставрополе и Ярославле, где идет активное развитие фармацевтических кластеров. Также в этом году на базе уже работающих лабораторий в Красноярске и Казани (а затем и в Москве) за счет дооснащения планируется открыть отделения по контролю качества МИБП. Не менее важным элементом совершенствования системы контроля являются экспресс-лаборатории и передвижные экспресс-лаборатории. Сегодня их три: в Северо-Кавказском, Сибирском и Южном ФО. В этих лабораториях проводится скрининг качества лекарственных препаратов при помощи БИК-спектрометрии (внедрена в 2009 г.). Критерии выбора именно этого метода: — высокая специфичность, позволяющая определить подлинность лекарственного препарата (изменение количественных параметров, технологии и места производства, замену состава ЛС-субстанции, вспомогательных веществ); — уникальность спектра как отпечатка пальца; — высокая экспрессность по сравнению с рутинными методами анализа (непосредственно анализ одной дозированной единицы занимает от 1,5 до 3 мин.); — возможность проведения анализа для препаратов в прозрачной упаковке (ампулы и т.п.) без нарушения ее целостности; — незначительные финансовые затраты при использовании по сравнению с рутинными методами анализа; — отсутствие особых требований к квалификации персонала на стадии применения методики; — возможность испытаний ЛС в условиях передвижной лаборатории. За прошедшее время сформирована библиотека спектров, содержащая более 300 наименований ЛС (начинали с малого — было всего около 90 спектров). Активная работа в этом направлении продолжается. Планируется организовать работу передвижных экспресс-лабораторий во всех федеральных округах, а далее и при всех территориальных управлениях Росздравнадзора и еще более активно внедрять в практику работы по контролю качества скрининговые методы спектрометрии. Для этого в 2012 г. планируется закупка дополнительно машин и оборудования.
Схема 4. Распределение сообщений о нежелательных реакциях, поступивших от фармацевтических компаний в 2011 г.
Рисунок не приводится.
3% — Компания «Арес Трейдинг С.А.»
3% — Московское представительство компании «Ипсен Фарма» 3% — АО «Эли Лилли Восток С.А.»
4% — АО «Лаборатория Сервье»
4% — Представительство компании «Пфайзер Эйч. Си. Пи. Корпорэйшн» 6% — Представительство компании «АстраЗенека ЮК Лимитед» 7% — ООО «МСД Фармасьютикалс»
9% — ЗАО «Глаксо СмитКляйн Трейдинг»
9% — «Ф.Хоффманн-Ля Рош» Лтд.
14% — АО «Санофиавентис групп»
15% — ЗАО АО «Байер»
23% — Прочие (менее 100 сообщений от компаний в год) Всего 4652 сообщения
Схема 5. Основные элементы реформирования системы госконтроля качества ЛС в РФ
Рисунок не приводится.
Д-р фарм. наук, профессор,
вр.и.о. руководителя Росздравнадзора
Е.А.ТЕЛЬНОВА
