«Производство лекарственных средств. Документация. Общие требования. Примерные формы и рекомендации по их заполнению. Методические указания. МУ 64-04-003-2002» (утв. распоряжением Минпромнауки РФ от 15.04.2003 N Р-16)

ПРОИЗВОДСТВО ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ.
ДОКУМЕНТАЦИЯ. ОБЩИЕ ТРЕБОВАНИЯ.
ПРИМЕРНЫЕ ФОРМЫ И РЕКОМЕНДАЦИИ
ПО ИХ ЗАПОЛНЕНИЮ

МЕТОДИЧЕСКИЕ УКАЗАНИЯ
МУ 64-04-003-2002

Дата введения — 2003-04-15

Предисловие

1. РАЗРАБОТАНЫ Государственным унитарным предприятием «Государственный проектный и научно-исследовательский институт медицинской промышленности» (ГУП «ГипроНИИмедпром»), ООО «СКИФ Б.В.». ВНЕСЕНЫ Департаментом промышленности и инновационной политики в медицинской и биотехнологической промышленности.
2. ПРИНЯТЫ И ВВЕДЕНЫ В ДЕЙСТВИЕ Приказом Министерства промышленности, науки и технологий Российской Федерации от «15» апреля 2003 г. N Р-16.
3. В настоящих методических указаниях реализованы нормы ОСТ 42-510-98 «Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств» (GMP).
4. ВВЕДЕНЫ ВПЕРВЫЕ.

ВВЕДЕНИЕ

Настоящие методические указания (МУ) разработаны в развитие общих требований ОСТ 42-510 и направлены на создание системы документации предприятия, отвечающей правилам GMP. В настоящей редакции МУ учтены положения и рекомендации последних изданий отечественной нормативной документации (ОСТ) и рекомендаций Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), Комиссии Европейского Сообщества (ЕС) и Конвенции по взаимному признанию инспекции в отношении производителей фармацевтической продукции (PIC). Разработка МУ осуществлялась на принципах, принятых государственной системой стандартизации Российской Федерации и международными организациями. МУ предусматривают возможность повышения самостоятельности и развитие инициативы предприятий, организаций и специалистов в решении организационных и технических задач, а также вопросов управления качеством готовой продукции путем всестороннего и правильного ведения документации на всех этапах производства лекарственных средств.

1. ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ

Настоящие МУ распространяются на предприятия-производители лекарственных средств независимо от их ведомственной подчиненности и формы собственности. Настоящие МУ устанавливают основные требования к документации предприятий — производителей лекарственных средств (далее по тексту — предприятия) и могут быть использованы при производстве изделий медицинского назначения.

2. НОРМАТИВНЫЕ ССЫЛКИ

В МУ использованы ссылки на следующие нормативные документы: Федеральный Закон N 86-ФЗ «О лекарственных средствах» от 22.06.98 г. Федеральный Закон N 128-ФЗ «О лицензировании отдельных видов деятельности» от 08.08.01 г. ГОСТ Р 1.4-93 «Государственная система стандартизации Российской Федерации. Стандарты отраслей, стандарты предприятий, стандарты научно-технических, инженерных обществ и других общественных объединений. Общие положения». ГОСТ Р 1.5-92 «Государственная система стандартизации Российской Федерации. Общие требования к построению, изложению, оформлению и содержанию стандартов». ОСТ 42-505-96 «Продукция медицинской промышленности. Технологический регламент производства. Содержание, порядок разработки, согласования и утверждения». ОСТ 42-510-98 «Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP)». ОСТ 91500.05.001-00 «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения».

3. ОПРЕДЕЛЕНИЯ

В МУ использованы следующие термины с соответствующими определениями:

  Валидация           Документированная процедура, дающая высокую    (Validation)        степень уверенности в том, что конкретный                          процесс, метод или система будет                                   последовательно приводить к результатам,                           отвечающим заранее установленным критериям                         приемлемости.                                 

Готовая продукция Продукция, прошедшая все последовательные

                      стадии технологического процесса, включая                          упаковку, маркировку, контроль качества и                          готовая к реализации.                                                                                             Документ            Материальный объект, содержащий в                                  зафиксированном виде информацию, оформленную                       установленным образом на определенном языке                        и носителе информации, имеющий в                                   соответствии с действующим законодательством                       правовое значение.                            

Заполняемая форма Шаблон стандартного документа (например,

                      протокола).                                    Качество            Совокупность свойств и характеристик                               продукта, которые влияют на его способность                        удовлетворять заявленные потребности.                                                                             Квалификация        Оценка и документированное подтверждение       (Qualification)     того, что проектная документация,                                  оборудование, инженерные системы и другие                          условия производства способны обеспечить                           достижение ожидаемых и воспроизводимых                             результатов.                                                                                                      Лекарственные       Вещества, применяемые для профилактики,        средства            диагностики, лечения болезней,                 (препараты)         предотвращения беременности; полученные из                         крови, плазмы крови, а так же органов,                             тканей человека или животного, растений,                           микроорганизмов, минералов, методами синтеза                       или с применением биологических технологий.                        К лекарственным средствам относятся так же                         вещества растительного, животного или                              синтетического происхождения, обладающие                           фармакологической активностью и                                    предназначенные для изготовления                                   лекарственных препаратов.                                                                                         Маркировка          Любая информация, нанесенная на объект для                         его идентификации.                            

Маршрутная карта Внутрипроизводственный документ, заполняемый

                      при производстве каждой серии продукта и                           включающий в себя всю необходимую информацию                       для получения объективного доказательства о                        проделанной работе и достигнутых результатах                       на каждой производственной операции.                               Маршрутная карта может представлять собой                          совокупность протоколов операций.                                                                                 Обращение           Обобщенное понятие деятельности, включающей    лекарственных       разработку, исследования, производство,        средств             изготовление, хранение, упаковку, перевозку,                       государственную регистрацию, стандартизацию                        и контроль качества, продажу, маркировку,                          рекламу, применение лекарственных средств,                         уничтожение лекарственных средств, пришедших                       в негодность или лекарственных средств с                           истекшим сроком годности и иные действия в                         сфере обращения лекарственных средств.                                                                            Патентованные       Лекарственные средства, право на               лекарственные       производство и продажу которых охраняется      средства            патентным законодательством Российской                             Федерации.                                                                                                        Предприятие-        Организация, осуществляющая производство       производитель       лекарственных средств (препаратов) в           лекарственных       соответствии с требованиями федерального       средств             закона "О лекарственных средствах".           

(препаратов)

  Протокол            Письменный документ, представляющий                                объективное доказательство проделанной                             работы или достигнутых результатов.                                                                               Редакция            Переизданный в течение его срока действия                          документ с внесенными в текст изменениями.                                                                        Серия готовой       Определенное количество готовой продукции,     продукции           изготовленное в одном производственном                             цикле при постоянных условиях, гарантирующих                       ее однородность и, одновременно,                                   представленное на контроль.                                                                                       Сертификат          Документ, подтверждающий соответствие          качества            качества лекарственного средства               лекарственного      Государственному стандарту качества            средства            лекарственных средств.                                                                                            Спецификация        Документ, подробно описывающий требования,                         которым должны соответствовать персонал,                           оборудование, инженерные системы, помещения,                       готовая продукция или сырье и материалы,                           используемые или получаемые в процессе                             производства. Спецификация содержит критерии                       для оценки качества.                                                                                              Система             Система, по которой на каждом предприятии      документации        осуществляется работа по обращению                                 документов.                                                                                                       Стандарт            Нормативный документ предприятия по            предприятия         стандартизации.                                                                                                   Стандартная         Подробная письменная инструкция, касающаяся    операционная        стандартных действий и/или операций,           процедура (СОП)     выполняемых на предприятии, и составленная                         по унифицированной форме.                     

4. ДОКУМЕНТАЦИЯ. ОБЩИЕ ТРЕБОВАНИЯ

4.1. Правильно составленная документация является частью системы обеспечения качества, и, следовательно, связана со всеми аспектами GMP. 4.2. Целью системы ведения документации является обеспечение персонала, связанного с производством необходимой ему информацией, обеспечение уполномоченных лиц информацией, необходимой для принятия решений о выдаче разрешения на реализацию серии продукции и обеспечение информацией для проведения аудиторской проверки серии продукции, качество которой вызывает сомнения. 4.3. Форма и методы использования документации определяются производителем, но возможно и применение разработанных стандартного вида документов, полученных от смежных предприятий или других организаций. 4.4. Оформление документов должно быть разработано предприятием или принято в соответствии с рекомендуемыми формами, описано и утверждено предприятием. 4.5. Необходима особая тщательность при разработке, подготовке, проверке и распространении и ведении документации. 4.6. Документы должны утверждаться и подписываться соответствующими определенными на предприятии лицами. 4.7. Документы должны иметь однозначное содержание (их название, характер и назначение должны быть ясно обозначены), иметь ясный порядок и легко проверяться. 4.8. Копии с документов должны быть четкими. Способ снятия копий с рабочих документов должен исключать возникновение ошибок. 4.9. Документы должны регулярно анализироваться и обновляться. После ревизии документа и внесения в него изменений он должен утверждаться. Необходимо принять меры по недопущению использования устаревшей версии. 4.10. Порядок и частота внесения изменений в документы должны быть определены предприятием и задокументированы. 4.11. Если в документацию необходимо вносить какие-либо данные, это следует делать четко, разборчиво и так, чтобы внесенные данные нельзя было стереть. Для внесения данных необходимо предусмотреть достаточно места. 4.12. При внесении любых изменений в документы, сделанных «от руки», необходимо проставить дату и подпись вносившего изменение, изменения должны вноситься так, чтобы мог быть прочитан исходный текст. При необходимости, необходимо указать причину внесения изменений. 4.13. Полнота, аккуратность заполнения документов, а также точность внесения и регистрации данных должны контролироваться.

5. ВИДЫ ДОКУМЕНТОВ

Перечень основных документов предприятия перечислены в МУ

5.1. Инструкции и процедуры (Стандарты предприятия (СП), Стандартные операционные процедуры (СОП) должны описывать систему управления качеством, производственные процессы, процесс упаковки, порядок приемки исходного сырья, вспомогательных, упаковочных и печатных материалов, порядок отбора проб и проведения контроля качества (Приложение 1-3). 5.1.1. Инструкции и процедуры системы управления качеством должны описывать системы: — обеспечения качества, включающую структуру предприятия и подразделений, участвующих в производстве или обеспечивающих производство, распределение обязанностей руководящего персонала предприятия и подразделений; — обучения персонала и санитарно-гигиенических мероприятий на предприятии и в подразделениях, включая правила ношения спецодежды; — обслуживания, ремонта и эксплуатации помещений, инженерного, технологического и лабораторного оборудования, очистки и дезинфекции оборудования и помещений, квалификации оборудования (систем, помещений и др.) и валидации процессов, контроля (мониторинга) производственной среды, калибровки и поверки средств измерения; — документации на предприятии, (типы документов, разработку, изменение, утверждение, введение в действие, ведение, использование, хранение, кодирование, распределение документов, документирования производственного процесса по каждому виду продукции); — производства продукции (кодирование серий продукта, обеспечивающее уникальность номеров, протоколирование производства каждой серии продукта, отбраковку продукта при производстве и контроле качества), складского хозяйства (порядок приемки, распределения и хранения исходного сырья, вспомогательных, упаковочных и печатных материалов, внутренней маркировки, содержания в карантине и хранения исходного сырья, вспомогательных, упаковочных и печатных материалов), предотвращения перекрестного загрязнения; — контроля качества, включая контроль исходного сырья, вспомогательных, упаковочных и печатных материалов, готового продукта и межоперационный контроль, отбор проб, выполнение тестирования, порядок выдачи Уполномоченным лицом разрешений на сдачу на склад для реализации продукции; — работы по договорам на производство, услуги по контролю качества, поставку исходного сырья, вспомогательных, упаковочных, печатных материалов и готового продукта, аудита поставщиков; — получения и разбора рекламаций, отзыва и возврата продукции; — самоинспекции и исправления несоответствий. 5.1.2. Инструкции и процедуры по процессу производства должны содержать: — данные о месте проведения процесса, основном используемом оборудовании (системах, помещениях и др.) и персонале, осуществляющем технологические и контрольные операции; — описание или ссылки на инструкции по подготовке основного оборудования (например, очистка, сборка, калибровка, стерилизация); — детальную последовательность пошагового выполнения любых технологических операций, включая операции технологического контроля с указанием допустимых пределов измерений (например, проверка сырья, первичная обработка, загрузка сырья, время перемешивания, температурные режимы); — условия хранения промежуточных, не расфасованных и готовых продуктов и требования к контейнерам для транспортировки и хранения продуктов до упаковки, включая маркировку; — дополнительные меры предосторожности при производстве и хранении готовых продуктов; — формы документов (протоколов) для регистрации выполняемых действий. 5.1.3. Инструкции и процедуры по процессу упаковки должны включать: — наименование продуктов и описание лекарственных форм в соответствии с нормативной документацией; — перечень персонала, осуществляющего технологические и контрольные операции; — перечень используемого оборудования;
— перечень всех упаковочных материалов с указанием количества, необходимого для производства стандартной серии продукта, и кода каждого упаковочного материала; — указание о количестве единиц продукции в первичной упаковке и во вторичной (потребительской), с обозначением количества первичных упаковок в ней; — описание или ссылки на инструкции и процедуры по подготовке оборудования, включая тщательную проверку оборудования и зоны упаковки, специальные меры предосторожности, гарантирующие чистоту упаковочной линии перед началом работы; — детальное пошаговое выполнение технологических и вспомогательных операций, отбор проб и проведение межоперационного контроля с указанием допустимых пределов измерений в контрольных точках; — образцы или копии печатных упаковочных материалов с обязательным обозначением места нанесения номера серии и срока годности; — формы документов (протоколов) для регистрации выполняемых действий. 5.1.4. Инструкции и процедуры по приемке исходного сырья, вспомогательных, упаковочных и печатных материалов должны включать: — детальное описание операций по приемке с учетом климатических условий и указанием исполнителей и ответственных лиц; — перечень или образцы сопроводительных документов, предъявляемых поставщиком и/или перевозчиком; — порядок складирования и хранения материалов в соответствии с их статусом или ссылки на инструкции (процедуры) по складированию и хранению, — форму протокола приемки.
5.1.5. Инструкции и процедуры по отбору проб должны содержать: — методику с указанием наименования стадии производства и вида контроля (входной, промежуточный и др.), точек отбора, частоты отбора для межоперационного контроля, количество продукта пробе, состояние отбираемой пробы (порошки, жидкость, капсулы, таблетки и т.д.); — идентификацию помещения или зоны, в которой проводится отбор проб, и сотрудника, осуществляющего данную операцию; — перечень используемого оборудования, инвентаря и типов контейнеров; — указание по распределению отобранной пробы, маркировке контейнеров и способу их передачи; — форму акта отбора проб;
— указание на специальные меры предосторожности. 5.1.6. Инструкции и процедуры по контролю качества исходного сырья, вспомогательных, упаковочных и печатных материалов, промежуточных, не расфасованных и готовых продуктов должны включать: — наименование стадии контроля и/или показателя; — описание методик контроля;
— наименование или номер помещения, в которой проводится процедура; — используемое оборудование;
— персонал (исполнитель и ответственный); — используемые реагенты с указанием серии и срока годности; — примеры расчетов, которые необходимо производить при тестировании; — критерии для принятия решения;
— меры предосторожности при выполнении процедуры; — форму протокола.
5.1.7. Спецификация — документ, в котором указываются все критерии объекта (материала, полупродукта, помещения, персонала, системы и др.), по которым контролируется его качество, детально описываются требования, которым должны удовлетворять объекты, даны ссылки на методы контроля данного критерия объекта или приведены непосредственно методы контроля, если они не очень объемные. Объекты, подлежащие специфицированию:
— исходное сырье, вспомогательные и упаковочные материалы; — полупродукты и нерасфасованные продукты; — готовый продукт;
— производственные зоны и помещения;
— персонал;
— оборудование и инженерные системы.
5.1.8. Спецификация на полупродукт и готовую продукцию — документ, в котором регламентируется показатели, по которым проверяется качество полупродукта и готовой продукции (Приложение 4). 5.1.9. Спецификации на сырье, материалы, документы в которых регламентируется показатели, по которым проверяется качество сырья и материалов (Приложение 5). 5.1.10. Протоколы (заполняемые формы):
— на приемку исходного сырья, вспомогательных, упаковочных и/или печатных материалов; — на отбор проб;
— на операции (стадии) технологического процесса производства; — на контроль качества;
— на квалификацию оборудования;
— на валидацию производства;
— на очистку помещений и оборудования;
— на проведение обучения, проведение самоинспекции и т.п. Протоколы служат исключительно для регистрации и сохранения истории проведения всех проводимых на предприятии действий. 5.1.11. Протоколы операций (стадий) технологического процесса производства (Приложение 6) должны содержать следующие данные: — наименование продукта;
— дату, время начала и завершения операций (стадий) технологического процесса; — фамилию сотрудника, ответственного за каждую операцию производственного процесса; — фамилию оператора (операторов), выполнявших операцию (стадию) изготовления продукции; — фамилии лиц, проверявших выполнение этих операций; — номер серии и/или номер анализа, количество взвешенных сырья и материалов (включая номер серии и количество любых добавленных регенерированных или переработанных материалов); — сведения о регистрации проведения любых существенных технологических операций (стадий); — перечень основного использованного оборудования; — сведения о регистрации проведения всех операций по межоперационному контролю; — полученные результаты и фамилии проводивших его лиц; — количество продукта, полученного на различных этапах процесса (выход); — подробную регистрацию возникших проблем или любых отклонений от инструкций (процедур) по производству продукта с одобрением или информацией. 5.1.12. Протоколы операций (стадий) процесса упаковки серии продукции должны содержать следующие данные: — наименование продукта;
— номер серии, продукта, предназначенного для упаковки; — количество продукта, предназначенного для упаковки; — номер серии готового продукта, который планируется получить; — количество готового продукта, который планируется получить; — фактически полученное количество готового продукта; — расхождение между плановым и фактически полученным количеством готового продукта; — дата и время проведения операции по упаковке; — фамилия лица, ответственного за проведение операций по упаковке; — фамилии операторов, выполнявших значительные этапы упаковки; — разрешение ОКК на осуществление упаковки данной серии продукта или протоколы проверки качества данной серии продукта; — о регистрации проведения операций (стадий) упаковки данной серии продукта; — используемое оборудование и упаковочные линии; — образцы печатных упаковочных материалов, с проставленными номерами серии, даты производства и любой необходимой дополнительной информации; — подробная регистрация возникших проблемам или случаев любых отклонений от инструкций (процедур) по упаковке продукта; — количество и номера всех печатных упаковочных материалов и серий продуктов, которые были использованы, уничтожены, забракованы или возвращены на склад, а также количество готового продукта для подведения баланса. 5.1.13. Протоколы приемки заполняются при приемке каждой поставки исходного сырья, вспомогательных, упаковочных и печатных материалов (Приложение 7) в соответствии с письменными инструкциями (процедурами) и должны содержать: — наименование материала в накладной и обозначенное на контейнере или упаковке, внутреннее наименование или код материала, если оно отличается от наименования на контейнере или упаковке; — номера и количество контейнеров или упаковок; — вес каждого контейнера или упаковки;
— дату приемки;
— наименование поставщика и/или производителя; — номер серии производителя;
— номер серии, присвоенный после приемки, или номер ОКК, присвоенный при отборе проб; — комментарии, (например состояние контейнеров или упаковок). При приемке необходимо иметь письменные инструкции (процедуры) по внутренней маркировке, правилам соблюдения карантина и хранения полученных материалов. 5.1.14. Протоколы по отбору проб (Приложение 8) должны составляться в соответствии с письменными инструкциями (процедурами) и должны содержать: — дату проведения отбора проб;
— наименование материала контейнера или упаковки, внутреннее наименование или код материала, если оно отличается от наименования на контейнере или упаковке; — фамилию, сотрудника, проводившего отбор проб; — номера контейнеров, из которых были взяты пробы; — наименование оборудования и инвентаря, используемых для проведения процедуры; — количество отбираемых материалов;
— отметку о форме расфасовки отобранной пробы и типа контейнеров для расфасовки пробы; — отметка о передаче проб для контроля и способ передачи; — все специальные меры предосторожности, особенно касающиеся стерильных и вредных веществ. 5.1.15. Протоколы контроля качества (Приложение 9) должны составляться в соответствии с письменными инструкциями по контролю качества исходного сырья, вспомогательных, упаковочных и печатных материалов и продуктов на различных этапах производства и должны содержать: — дату проведения анализа;
— наименование материала или продуктов и форму дозирования; — номер серии;
— наименование производителя или поставщика (производственного подразделения); — ссылки на соответствующие спецификации и инструкции (процедуры); — количество образцов, взятых на контроль; — результаты анализа, включая вычисления и замечания, а также указания допустимых пределов; — фамилию сотрудника, проводившего анализ; — фамилию сотрудника, проверившего результаты анализа и вычисления; — заключение о пригодности или отбраковке продукта или материала с указанием даты и подписью. 5.1.16. Досье на производство и/или упаковку серии. 5.1.17. Досье на производство и/или упаковку серии обязательно при выдаче разрешения на передачу готового продукта на склад для реализации. Досье на производство и/или упаковку серии состоит из: — заполненных протоколов;
— документов, разрешающих использование сырья, вспомогательных, упаковочных и печатных материалов в производстве; — образцов этикеток, которые использовались для маркировки продукта данной серии; — паспорта аналитического контроля на готовый продукт; — разрешения Уполномоченного лица (лиц) на передачу готового продукта на склад для реализации. 5.1.18. Досье на производство и/или упаковку серии должны: — составляться, заполняться и храниться для каждой серии; — основываться на соответствующих инструкциях (процедурах) по производству и/или упаковке; — иметь номер серии продукта, с которой были проведены какие-либо действия; — иметь запись о том, что оборудование и рабочее место очищены от предыдущего продукта или серии продукта, документации и материалов, не относящихся к планируемому процессу и, что само оборудование чистое и готово к использованию; — позволять отслеживать все операции, влияющие на качество выпускаемого продукта; — заполняться непосредственно при совершении любого действия, а после завершения процесса подписываться с указанием даты лицом, ответственным за контроль выполнения данного процесса; — храниться в течение, как минимум, одного года после окончания срока годности готового продукта.

Приложение N 1

ОФОРМЛЕНИЕ ИНСТРУКЦИЙ/ПРОЦЕДУР
(РЕКОМЕНДАТЕЛЬНЫЕ)

Вариант 1.

Верхний колонтитул первой страницы.

     Название           Подразделение             Стр.    из           предприятия       (цех/участок/зона)                                                                                                Название инструкции/процедуры              Код (индекс/N)                                                                             Исполнитель работы  Контроль работы        Составил ФИО,                                                      подпись, дата                                                                              Дата введения       Дата пересмотра        Рассмотрел ФИО,         документа                                  подпись, дата                                                                              Изготовлено   Распределение                Утвердил ФИО,           экз.                                       подпись, дата          

Верхний колонтитул всех последующих страниц (кроме первой).

          Название процедуры              Код          Стр. из                                            (индекс/N)                                                          документа                   

Нижний колонтитул всех последующих страниц (кроме первой).

Разработал Согласовал Утвердил ФИО, подпись, дата ФИО, подпись, дата ФИО, подпись, дата

На всех страницах в обязательном порядке размещается верхний и нижний колонтитулы.

Вариант 2.

Верхний колонтитул первой страницы.

   Название          Тип документа           Номер      Стр.  из       фирмы                                   документа                                                                                              Подразделение (цех/участок/   Дата        Номер                    зона):                        введения    редакции                                               документа   документа    

Название инструкции/процедуры

Верхний колонтитул всех последующих страниц (кроме первой).

     Название инструкции/процедуры          Код          Стр. из                                            (индекс/N)                                                         документа                  

Нижний колонтитул всех страниц.

Разработал Согласовал Утвердил ФИО, подпись, дата ФИО, подпись, дата ФИО, подпись, дата

На всех страницах в обязательном порядке размещается верхний и нижний колонтитулы.

Вариант 3.

Первая страница является титульной.

Верхний колонтитул первой страницы.

Название Тип документа Стр. из фирмы

           Подразделение (цех/участок/   Дата        Дата                     зона):                        введения    пересмотра                                             документа   документа