<Письмо> Росздравнадзора от 28.11.2013 N 16И-1404/13 «О новых данных по безопасности лекарственного препарата Фемостон 1/5 конти»

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА ПО НАДЗОРУ В СФЕРЕ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ

ПИСЬМО
от 28 ноября 2013 г. N 16И-1404/13

О НОВЫХ ДАННЫХ ПО БЕЗОПАСНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА ФЕМОСТОН 1/5 КОНТИ

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения в рамках исполнения государственной функции по мониторингу безопасности лекарственных препаратов, находящихся в обращении на территории Российской Федерации, сообщает следующее. Росздравнадзор доводит до сведения специалистов здравоохранения письмо ООО «Эбботт Лэбораториз» о новых данных по безопасности лекарственного препарата Фемостон 1/5 конти (МНН: Дидрогестерон + Эстрадиол), таблетки, покрытые пленочной оболочкой, производства «Эбботт Биолоджикалз Б.В.», Нидерланды (регистрационное удостоверение П N014320/01 от 13.04.2009).

Вр.и.о. руководителя
М.А.МУРАШКО

Приложение
к письму Росздравнадзора
от 28 ноября 2013 г. N 16И-1404/13

Специалистам здравоохранения

Дата: 13 ноября 2013 г.

Re: Изменения информации по безопасности препарата Фемостон(R) 1/5 (Дидрогестерон + Эстрадиол&), таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Уважаемые специалисты здравоохранения!

Компания ООО «Эбботт Лэбораториз» свидетельствует вам свое почтение и информирует о новых данных по безопасности препарата Фемостон(R) 1/5 (Дидрогестерон + Эстрадиол&), таблетки, покрытые пленочной оболочкой, производства Эбботт Биолоджикалз Б.В., Нидерланды, на основании изменений, утвержденных Министерством здравоохранения Российской федерации (решение о внесении изменений в документы, содержащиеся в регистрационном досье на зарегистрированный препарат для медицинского применения N 20-3-415841/ИД/ИЗМ от 11.10.2013). Изменения затрагивают следующие разделы инструкции по применению лекарственного препарата для медицинского применения (новые данные выделены полужирным курсивным шрифтом):

Примечание.
Измененные данные выделены полужирным курсивным шрифтом в официальном тексте документа, в электронной версии документа выделены знаками «#».

ТЕКСТ ИЗМЕНЕНИЙ

Фармакологические свойства

Фармакодинамика
Эстрадиол восполняет дефицит эстрогенов в женском организме у женщин в менопаузальном возрасте и уменьшает климактерические симптомы в течение первых недель лечения. Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) препаратом Фемостон(R) 1/5 предупреждает потерю костной массы в постменопаузальном периоде или после овариоэктомии. Дидрогестерон — прогестерон, эффективный при приеме внутрь и имеющий схожую с парентерально вводимым прогестероном активность. Фармакокинетика
Эстрадиол
Всасывание
Всасывание эстрадиола зависит от размера частиц, микронизированный эстрадиол легко всасывается из желудочно-кишечного тракта. Распределение
Эстроген можно обнаружить как в связанном, так и в свободном состоянии. Около 98-99% дозы эстрадиола связывается с белками плазмы, из которых 30-52% с альбумином и около 46-69% с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ). Метаболизм
Эстрона сульфат может подвергаться кишечно-печеночной рециркуляции. Зависимость концентрации эстрадиола от времени и дозы При ежедневном приеме препарата Фемостон(R) 1/5 концентрация эстрадиола достигает постоянной величины примерно через 5 дней. Дидрогестерон
Всасывание
Биодоступность дидрогестерона — 28%.
Распределение
Более 90% дидрогестерона и ДГД связываются с белками плазмы. Метаболизм
Максимальная концентрация ДГД в плазме крови достигается приблизительно через 1,5 ч. после приема препарата. Выведение
В среднем, 63% от принятой дозы выводится почками. Общий плазменный клиренс — 6,4 л/мин. Зависимость концентрации дидрогестерона от времени и дозы Сравнение кинетики разовой и многократных доз показывает, что фармакокинетические свойства дидрогестерона и ДГД не меняются при приеме многократных доз. Равновесная концентрация дидрогестерона была достигнута через 3 дня после лечения.

Показания к применению

• Заместительная гормональная терапия расстройств, обусловленных дефицитом эстрогенов у женщин в постменопаузе (не ранее, чем через 12 месяцев после последней менструации).
• Профилактика остеопороза у женщин в постменопаузе с высоким риском переломов при непереносимости или противопоказаниях к применению других лекарственных препаратов.

Противопоказания

— Беременность и период грудного вскармливания. — Диагностированный или предполагаемый рак молочной железы. — Диагностированные или предполагаемые эстрогензависимые злокачественные новообразования (например, рак эндометрия). — Диагностированные или предполагаемые прогестагензависимые новообразования (например, менингиома). — Кровотечения из влагалища неясной этиологии. — Нелеченная гиперплазия эндометрия.
— Тромбозы (артериальные и венозные) и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в том числе тромбоз, тромбоз глубоких вен; тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, ишемические или геморрагические цереброваскулярные нарушения). — Множественные или выраженные факторы артериального или венозного тромбоза, связанные с врожденной или приобретенной предрасположенностью, например, недостаточность протеина С, недостаточность протеина S, недостаточность антитромбина III, наличие антител к фосфолипидам (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт), стенокардия, длительная иммобилизация, тяжелые формы ожирения (индекс массы тела более 30 кг/кв. м), заболевания сосудов головного мозга или коронарных артерий, транзиторные ишемические атаки, осложненные поражения клапанного аппарата сердца, фибрилляция предсердий.

• Острые или хронические заболевания печени в настоящее время или в анамнезе (до нормализации показателей функциональных проб печени), в том числе злокачественные опухоли печени).
• Порфирия.
• Повышенная чувствительность к компонентам препарата.
• Непереносимость галактозы, недостаточность лактазы, синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы. #Прием препарата Фемостон(R) 1/5 конти следует прекратить при выявлении противопоказаний и/или при возникновении следующих состояний:
• желтухи и/или нарушения функции печени;
• неконтролируемой артериальной гипертензии;
• впервые появившейся на фоне применения препаратов для ЗГТ мигренеподобной головной боли.#

С осторожностью ЗГТ назначается женщинам, если в настоящее время или в анамнезе у них были диагностированы: — Наличие факторов риска для возникновения эстрогензависимых опухолей (например, родственников 1-ой степени родства с раком молочной железы). — Доброкачественные опухоли печени.
— Мигрень или сильная головная боль.

Способ применения и дозы

Препарат принимают внутрь ежедневно, в непрерывном режиме по 1 таблетке в сутки (желательно в одно и то же время суток), независимо от приема пищи. Пациентки, делающие переход с другого непрерывного последовательного или циклического режима приема препарата, должны закончить текущий цикл, а затем перейти на Фемостон 1/5 конти. Пациентки, делающие переход с непрерывного комбинированного режима терапии, могут начать прием Фемостон(R) 1/5 конти в любой день. Если пациентка пропустила прием таблетки, ее необходимо принять в течение 12 часов после обычного времени приема; в противном случае пропущенную таблетку принимать не следует, а на следующий день необходимо принять таблетку в обычное время. Пропуск приема препарата может увеличивать вероятность «прорывного» маточного кровотечения.

Побочное действие

В клинических исследованиях у пациенток, получавших терапию комбинацией эстрадиол/дидрогестерон, наиболее часто встречались: головная боль, боль в животе, напряжение/болезненность молочных желез и боль в спине. В клинических исследованиях (n = 4929) наблюдались следующие нежелательные эффекты с частотой развития, указанной ниже (количество зарегистрированных случаев/количество пациентов): очень часто — от 1 на 10 случаев;
часто — от 1 на 100 до 1 на 10 случаев; нечасто — от 1 на 1000 до 1 на 100 случаев; редко — от 1 на 10000 до 1 на 1000 случаев; очень редко — менее 1 на 10000 случаев. Со стороны нервной системы:
Очень часто — головная боль.
Часто — мигрень, головокружение.
Психические нарушения:
Часто — депрессия, нервозность.
Нечасто — изменение либидо.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: Нечасто — венозная тромбоэмболия, повышение артериального давления. Редко — инфаркт миокарда.
Со стороны желудочно-кишечного тракта:
Очень часто — боль в животе.
Часто — тошнота, рвота, метеоризм.
Со стороны гепатобилиарной системы:
Нечасто — заболевания желчного пузыря, нарушение функции печени, иногда в сочетании с желтухой, астенией, недомоганием, болью в животе. Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: Очень часто — напряжение/болезненность молочных желез. Часто — менструальные расстройства (в т.ч., мажущие кровянистые выделения в постменопаузе, метроррагия, меноррагия, олиго-/аменорея, нерегулярные менструации, дисменорея), боль внизу живота, изменение влагалищной секреции, кандидоз влагалища. Нечасто — увеличение размеров лейомиомы, увеличение молочных желез, предменструальный синдром. Со стороны иммунной системы:
Нечасто — повышенная чувствительность к препарату или любому из компонентов препарата. Со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани: Очень часто — боль в спине (пояснице). Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: Часто — аллергические реакции, такие как крапивница, кожная сыпь и зуд. Редко — сосудистая пурпура, ангионевротический отек. Инфекционные заболевания:
Нечасто — цистит.
Общие расстройства:
Часто — астенические состояния (слабость, недомогание, усталость), периферические отеки. Прочие:
Часто — увеличение массы тела.
Нечасто — снижение массы тела.
Другие побочные эффекты, вызванные лечением комбинации эстрогена и прогестагена (включая эстрадиол/дидрогестерон): — Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (например, рак эндометрия, рак яичников, менингиома). — Со стороны системы кроветворения: гемолитическая анемия. — Со стороны иммунной системы: системная красная волчанка. — Со стороны нервной системы: риск развития деменции у женщин, начинающих применение препаратов для ЗГТ, в возрасте старше 65 лет, хорея, провоцирование приступов эпилепсии. — Со стороны органов зрения: непереносимость контактных линз, увеличение кривизны роговицы. — Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: хлоазма и/или меланодермия, которые могут сохраняться после прекращения приема препарата, мультиформная эритема, узловатая эритема. — Со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани: судороги в мышцах нижних конечностей. — Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная тромбоэмболия. — Со стороны мочеполовой системы: недержание мочи. — Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: фиброзно-кистозная мастопатия, эрозия шейки матки. — Врожденные и наследственные нарушения: ухудшение течения сопутствующей порфирии. — Нарушение обмена веществ: гипертриглицеридемия. — Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: панкреатит (у пациенток с гипертриглицеридемией). — Диагностические исследования: повышенный уровень тиреоидных гормонов.

Передозировка

В случае передозировки могут развиться такие симптомы, как: тошнота, рвота, напряжение молочных желез, головокружение, боль в области живота, сонливость/слабость и кровотечение «отмены».

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Эстрогенное и гестагенное действие препарата Фемостона(R) 1/5 конти может снижаться в следующих случаях: Метаболизм эстрогенов и гестагенов может усиливаться при одновременном приеме с препаратами-индукторами микросомальных ферментов печени (Р450 2В6, 3А4, 3А5, 3А7): противосудорожными (фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин) и противомикробными препаратами (рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренз). — Препараты растительного происхождения, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), #могут усиливать метаболизм эстрогенов и гестагенов через CYP 450 3A4. — Ритонавир и нелфинавир, хотя и известны как сильные ингибиторы CYP 450 3А4, А5, А7, при одновременном применении с половыми гормонами могут усиливать их метаболизм.

• Усиление метаболизма эстрогенов и гестагенов клинически может проявляться снижением эффекта от применения препарата и изменением интенсивности кровянистых выделений из влагалища. Эстрогены могут влиять на метаболизм других лекарственных средств: Эстрогены могут влиять на метаболизм других лекарственных средств за счет конкурентного связывания с ферментами (CYP 450), участвующими в их расщеплении. Это необходимо учитывать для препаратов с узкой широтой терапевтического действия, таких как такролимус и циклоспорин A (CYP 450 3A4, 3А3), фентанил (CYP 450 3А4) и теофиллин (CYP 450 1А2), так как данный вид взаимодействия может привести к увеличению концентрации в плазме крови вышеуказанных препаратов до токсического уровня. В связи с этим может потребоваться тщательное наблюдение за приемом лекарственных средств в течение длительного периода времени и, возможно, уменьшение дозы такролимуса, фентанила, циклоспорина А и теофиллина. Исследования по изучению взаимодействия с другими лекарственными препаратами не проводились.#

Особые указания

Медицинское обследование
Перед назначением или возобновлением терапии препаратом Фемостон(R) 1/5 конти необходимо собрать полный медицинский и семейный анамнез и провести общее и гинекологическое обследование (в том числе и молочных желез) пациентки с целью выявления возможных противопоказаний и состояний, требующих соблюдения мер предосторожности. Во время лечения препаратом Фемостон(R) 1/5 конти рекомендуется проводить периодические обследования, частоту и характер которых определяют индивидуально, но не менее 1 раза в 6 месяцев. Целесообразно проведение маммографии для дополнительного обследования молочных желез. Женщины должны быть проинформированы о тех возможных изменениях молочных желез, о которых требуется сообщить лечащему врачу. Гиперплазия эндометрия
Риск развития гиперплазии и рака эндометрия при применении пациентками только эстрогенов зависит от дозы и продолжительности лечения и увеличивается от 2 до 12 раз по сравнению с отсутствием лечения; риск может оставаться повышенным в течение 10 лет после прекращения терапии. Циклическое применение прогестагена (по крайней мере, в течение 12 дней 28-дневного цикла), или применение непрерывного комбинированного режима ЗГТ у женщин с сохраненной маткой могут предотвратить повышенный эстрогенами риск гиперплазии и рака эндометрия. В целях своевременной диагностики целесообразно проведение ультразвукового (УЗ) скрининга, при необходимости — проведение гистологического (цитологического) исследования. Кровянистые выделения из влагалища
В первые месяцы лечения препаратом могут отмечаться «прорывные» кровотечения и/или скудные кровянистые выделения из влагалища. Если подобные кровотечения появляются через некоторое время после начала терапии или продолжаются после прекращения лечения, следует установить их причину. Возможно проведение биопсии эндометрия для исключения злокачественного новообразования. Венозная тромбоэмболия
ЗГТ связана с 1,3-3-кратным риском развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), т.е. тромбоза глубоких вен или эмболии легочной артерии. Такое явление наиболее вероятно в течение первого года ЗГТ. При наличии тромбоэмболических осложнений у родственников 1-й степени родства в молодом возрасте, а также при привычном невынашивании беременности в анамнезе, необходимо проводить исследование гемостаза. Если пациентка принимает антикоагулянты, необходимо внимательно рассматривать назначение препарата Фемостон(R) 1/5 конти с точки зрения соотношения «польза/риск». До завершения тщательной оценки факторов возможного развития тромбоэмболии или начала антикоагулянтной терапии препарат Фемостон(R) 1/5 конти не назначается. При выявлении тромбофилического состояния у члена семьи и/или в случае серьезности или тяжести дефекта (например, недостаточность антитромбина III, протеина S или С, а также при комбинации дефектов), препарат Фемостон(R) 1/5 конти противопоказан. Поскольку у пациенток с диагностированными тромбофилическими состояниями есть повышенный риск развития венозной тромбоэмболии, назначение препарата Фемостон(R) 1/5 конти, который увеличивает этот риск, противопоказано. В большинстве случаев к факторам риска развития ВТЭ относятся: применение эстрогенов, пожилой возраст, обширные хирургические вмешательства, длительная иммобилизация, ожирение (индекс массы тела > 30 кг/кв. м), беременность или послеродовой период, системная красная волчанка и рак. Нет единого мнения о возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ. Для предотвращения ВТЭ после хирургического вмешательства у всех послеоперационных больных необходимо рассмотреть вопрос о профилактических мерах. Рак молочной железы и рак яичников
У женщин, длительно получавших ЗГТ с применением только эстрогенов или комплекса «эстроген-прогестаген», увеличивается частота диагностирования рака молочной железы, которая возвращается к исходному уровню в течение 5 лет после прекращения терапии. Увеличение риска зависит от длительности применения ЗГТ. У женщин, принимающих комбинированную эстроген-прогестагеновую ЗГТ более 5 лет, риск развития рака молочной железы может увеличиться до 2-х раз. На фоне приема препаратов для ЗГТ может наблюдаться увеличение плотности тканей молочной железы при проведении маммографии, что может затруднять диагностирование рака молочной железы. Рак яичников встречается значительно реже рака молочной железы. Длительное применение (не менее 5-10 лет) эстрогенов в режиме монотерапии при ЗГТ связано с незначительным повышением риска развития рака яичников. Данные некоторых исследований, включая WHI, указывают на то, что комбинированная ЗГТ может в такой же или несколько меньшей степени повышать риск развития данной патологии. Риск ишемического инсульта
Комбинированная терапия эстрогеном и прогестагеном или терапия только эстрогеном связаны с повышением относительного риска ишемического инсульта в 1,5 раза. Риск геморрагического инсульта при получении ЗГТ не повышается. Относительный риск не зависит от возраста или продолжительности терапии, однако исходный риск сильно зависит от возраста, таким образом, общий риск инсульта у женщин, получающих ЗГТ, будет повышаться с возрастом. Ишемическая болезнь сердца (ИБС)
Относительный риск ИБС во время применения комбинированной ЗГТ эстрогеном + прогестагеном незначительно повышается. В связи с тем, что абсолютный риск ИБС сильно зависит от возраста, число дополнительных случаев ИБС из-за приема комбинированной ЗГТ у здоровых женщин предменопаузального возраста очень невелико, однако оно повышается с возрастом. Другие состояния
#Применение ЗГТ не улучшает когнитивные функции. Имеются сообщения о повышении риска развития деменции у женщин, начавших применение ЗГТ (комбинированной или только эстрогенсодержащей) после 65 лет.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, учитывая риск возникновения побочных реакций со стороны нервной системы.#

В случае возникновения вопросов, касающихся темы данного письма или применения препарата Фемостон 1/5 (Дидрогестерон + Эстрадиол&), а так же сообщения о нежелательных явлениях, выявленных у пациентов, получавших препарат Фемостон(R) 1/5 (Дидрогестерон + Эстрадиол&), просим Вас направлять их в компанию ООО «Эбботт Лэбораториз» по следующему адресу: 125171, г. Москва, Ленинградское шоссе, 16а, строение 1, Бизнес центр «Метрополис»
Телефон: +7 495 258 42 80
Факс: +7 495 258 42 81
E-mail: [email protected]

Дополнительно необходимо направлять сообщения о побочных действиях, в том числе побочных действиях, не указанных в инструкциях по применению лекарственных препаратов, о серьезных нежелательных реакциях, приведших к смерти, врожденным аномалиям или порокам развития либо представляющих собой угрозу жизни, требующих госпитализации или приведшей к стойкой утрате трудоспособности и (или) инвалидности; о непредвиденных нежелательных реакциях, в том числе связанных с применением лекарственного препарата в соответствии с инструкцией по применению, сущность и тяжесть которых не соответствовали информации о лекарственном препарате, содержащейся в инструкции по его применению; об особенностях взаимодействия лекарственных препаратов с другими лекарственными препаратами, которые были выявлены при проведении клинических исследований и применении лекарственных препаратов в Федеральную службу по надзору в сфере здравоохранения по адресу: 109074, г. Москва, Славянская площадь, 4, строение 1, Телефон/Факс: +7 499 578 01 31
E-mail: [email protected]

Менеджер по фармаконадзору
Регуляторный отдел,
ООО «Эбботт Лэбораториз»
А.РЯХИН