<Письмо> Росздравнадзора от 15.05.2014 N 01И-692/14 «О новых данных по безопасности лекарственного препарата Эрбитукс»

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА ПО НАДЗОРУ В СФЕРЕ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ

ПИСЬМО
от 15 мая 2014 г. N 01И-692/14

О НОВЫХ ДАННЫХ ПО БЕЗОПАСНОСТИ
ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА ЭРБИТУКС

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения в рамках исполнения государственной функции по мониторингу безопасности лекарственных препаратов, находящихся в обращении на территории Российской Федерации, сообщает следующее. Росздравнадзор доводит до сведения специалистов здравоохранения письмо представительства компании «Арес Трейдинг С.А.» о новых данных по безопасности лекарственного препарата Эрбитукс.

Вр.и.о. руководителя
М.А.МУРАШКО

Приложение
к письму Росздравнадзора
от 15 мая 2014 г. N 01И-692/14

ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКИХ РАБОТНИКОВ
О ВАЖНОСТИ ПОДТВЕРЖДЕНИЯ ДИКОГО (НЕМУТАНТНОГО) СТАТУСА ГЕНОВ RAS (ЭКЗОНЫ 2, 3 И 4 ГЕНОВ KRAS И NRAS) ДО НАЧАЛА ТЕРАПИИ ПРЕПАРАТОМ ЭРБИТУКС(R) (ЦЕТУКСИМАБ)

Уважаемые специалисты здравоохранения,

Компания Merck Serono информирует Вас о следующих изменениях в зарегистрированных показаниях к применению препарата Эрбитукс(R) при метастатическом колоректальном раке (мКРР). Данное изменение было одобрено Европейским агентством по лекарственным препаратам (ЕМА) и компания Merck Serono в настоящее время ожидает его одобрения регуляторными органами других стран (в том числе и в России), где препарат Эрбитукс(R) присутствует на рынке. Поскольку данное изменение может оказать влияние на безопасность терапии, компания Merck Serono приняла решение заблаговременно проинформировать о нем медицинских работников.

Резюме

• Перед началом терапии препаратом Эрбитукс(R) необходимо подтвердить отсутствие мутаций (дикий тип) генов RAS (экзоны 2, 3 и 4 генов KRAS и NRAS) в опухоли. Определение статуса мутаций в генах RAS (экзоны 2, 3 и 4 генов KRAS и NRAS) должно осуществляться лабораторией, имеющей опыт выполнения таких исследований и использующей валидированный аналитический метод.
• Ранее до начала терапии препаратом Эрбитукс(R) необходимо было подтвердить дикий тип гена KRAS (экзон 2), однако полученные позднее данные свидетельствуют о том, что для реализации эффекта данного препарата необходимо также наличие дикого типа генов RAS как указано выше.
• У пациентов с мутациями генов RAS (экзоны 2, 3 и 4 генов KRAS и NRAS), получавших препарат Эрбитукс(R) в комбинации с FOLFOX4, отмечалось уменьшение выживаемости без прогрессирования (ВБП), общей выживаемости (OB), и частоты объективного ответа (ЧОЭ) по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию FOLFOX4.
• В настоящее время противопоказанием к применению препарата Эрбитукс(R) в комбинации с оксалиплатин-содержащей химиотерапией (например, FOLFOX4) у пациентов с мКРР является наличие мутаций генов RAS (экзоны 2, 3 и 4 генов KRAS и NRAS), а также с неизвестный статус генов RAS.

Общая информация

Обновление инструкции по медицинскому применению и включение определения дополнительных мутаций генов RAS основано на результатах ретроспективного подгруппового анализа данных рандомизированного многоцентрового исследования 2 фазы (исследование OPUS, EMR 62202-047), в котором выполнялось сравнение применения препарата Эрбитукс(R) в комбинации с химиотерапией FOLFOX4 и только химиотерапии FOLFOX4 в качестве терапии первой линии у пациентов с мКРР. В исследование OPUS было включено 337 пациентов, из них у 179 был определен KRAS дикого типа (экзон 2). Частота дополнительных мутаций в генах RAS у популяции пациентов с диким типом гена KRAS (экзон 2) составила 30,5%. После исключения пациентов, имеющих дополнительные мутации в генах NRAS (экзоны 2, 3 и 4) и KRAS (экзоны 3 и 4), из популяции пациентов с диким типом KRAS (экзон 2) отмечалось улучшение показателей эффективности лечения. Напротив, у пациентов, имеющих мутации в генах RAS (в том числе помимо KRAS в экзоне 2) и получавших препарат Эрбитукс(R) в комбинации с химиотерапией FOLFOX4, отмечались снижение выживаемости без прогрессирования (ВВП), общей выживаемости (ОВ) и частоты объективного ответа (ЧОО) по сравнению с аналогичными показателями у пациентов, получавших только химиотерапию FOLFOX4. Данные по эффективности, полученные в этом исследовании, суммированы в приведенной ниже таблице.

Показатель
Популяция с RAS дикого типа
Популяция с мутацией RAS
Цетуксимаб + FOLFOX4
FOLFOX4
Цетуксимаб + FOLFOX4
FOLFOX4
(N = 36)
(N = 46)
(N =94)
(N =78)
OB

Месяцы, медиана
20,7
17,8
13,4
17,8

(95% ДИ)
(18,2; 26,8)
(12,4;23,9)
(11,1; 17,7)
(15,9; 24,8)

Отношение рисков (95% ДИ)
0,833 (0,492; 1,412)
1,353 (0,954; 1,918)

р
0,4974
0,0890
ВБП

Месяцы, медиана
12,0
5,8
5,6
7,8

(95% ДИ)
(7,7; NE)
(4,5; 7,5)
(4,4; 7,4)
(6,7; 9,3)

Отношение рисков (95% ДИ)
0,433 (0,212; 0,884)
1,594 (1,079; 2,355)

р
0,0180
0,0183
ЧОО

%
61,1
30,4
36,2
48,7

(95% ДИ)
(43,5; 76,9)
(17,7; 45,8)
(26,5; 46,7)
(37,2; 60,3)

Отношение шансов (95% ДИ)
3,460 (1,375; 8,707)
0,606 (0,328; 1,119)

р
0,0081
0,1099

ДИ — доверительный интервал; ЧОО — частота объективного ответа (полного и частичного); ОВ — общая выживаемость; ВБП — выживаемость без прогрессирования; NE — невозможно оценить.

При оценке безопасности новых сигналов безопасности препарата Эрбитукс(R) при его применении у пациентов, имеющих дикий тип генов RAS и мутантный тип генов RAS, выявлено не было. Приведенные выше данные были подтверждены результатами недавно проведенных независимых клинических исследований, которые показали, что мутации генов RAS оказывают негативное влияние на результаты терапии ингибиторами EGFR у пациентов с КРР (Douillard et al., 2013; Patterson et al., 2013; Schwartzberg et al., 2013; Seymour et al., 2013; Stintzing et al., 2013). В связи с этим, с целью снижения риска отрицательного влияния препарата Эрбитукс(R) на результаты терапии у пациентов, имеющих мутации генов RAS, помимо мутации гена KRAS (экзон 2), зарегистрированные показания к применению препарата Эрбитукс(R) были изменены.

Список литературы

• Douillard JY, Oliner KS, Siena S, et al. Panitumumab-FOLFOX4 treatment and RAS mutations in colorectal cancer. N Engl J Med 2013;369:1023-34.
• Patterson S, Peeters M, Siena S, et al. Comprehensive analysis of KRAS and NRAS mutations as predictive biomarkers for single agent panitumumab (pmab) response in a randomized, phase III metastatic colorectal cancer (mCRC) study (20020408). J Clin Oncol 2013;31 (Suppl; Abstract 3617).
• Schwartzberg L, Rivera F, Karthaus M, et al. Analysis of KRAS/NRAS mutations in PEAK: A randomized phase II study of FOLFOX6 plus panitumumab (pmab) or bevacizumab (bev) as first-line treatment (tx) for wild-type (WT) KRAS (exon 2) metastatic colorectal cancer (mCRC). J Clin Oncol 2013;31 (Suppl; Abstract 3631).
• Seymour MT, Brown SR, Middleton G, et al. Panitumumab and irinotecan versus irinotecan alone for patients with KRAS wild-type, fluorouracil-resistant advanced colorectal cancer (PICCOLO): a prospectively stratified randomised trial. Lancet Oncol 2013; 14:749-59.
• Stintzing S, Jung A, Rossius J, et al. Analysis of KRAS/NRAS and BRAF mutations in FIRE-3: A randomized phase III study of FOLFIRI plus cetuximab or bevacizumab as first-line treatment for wild-type (WT) KRAS (exon 2) metastatic colorectal cancer (mCRC) patients. ESMO 2013, late breaking abstract.

28 апреля 2014 г.

Руководитель Регуляторного отдела
С.КОТЕЛЕВЦЕВА