Корзина пуста.
<Письмо> Департамента госконтроля качества, эффективности, безопасности лексредств и медтехники Минздрава РФ от 31.10.2001 N 292-22/145 <О применении укупорочных средств отечественного и зарубежного производства> <Письмо> Департамента госконтроля качества, эффективности, безопасности лексредств и медтехники Минздрава РФ от 29.10.2001 N 291-22/144 <Об изменении к Государственной фармакопеи XI издания> (вместе с “Изменением N 2 к статье Государственной фармакопеи XI издания “Методы микробиологического контроля лекарственных средств” (ГФ ХI, вып. 2, С. 187)”) <Письмо> Департамента госконтроля качества, эффективности, безопасности лексредств и медтехники Минздрава РФ от 29.10.2001 N 293-22А/61 <Об изъятии лекарственных средств из аптечной сети и лечебно-профилактических учреждений>
Примечание.
По вопросу применения укупорочных средств см. Письмо Департамента качества, эффективности, безопасности лексредств и медтехники Минздрава РФ от 29.04.2002 N 293/22-63. Текст документа
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
ДЕПАРТАМЕНТ ГОСУДАРСТВЕННОГО КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА, ЭФФЕКТИВНОСТИ, БЕЗОПАСНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ И МЕДИЦИНСКОЙ ТЕХНИКИ
ПИСЬМО
31 октября 2001 г.
N 292-22/145
В связи с поступающими в Минздрав России обращениями и в целях разъяснения требований действующих нормативных правовых актов доводим до Вашего сведения и просим учесть в работе следующее. В последнее время участились сообщения о производстве и применении для укупорки лекарственных средств и инфузионных растворов укупорочных средств (пробок резиновых, пробок и крышек из полимерных материалов, колпачков алюминиевых), не прошедших государственную регистрацию и не разрешенных к медицинскому применению Минздравом России. Многие предприятия организуют производство таких медицинских изделий, не имея на это соответствующих разрешений, с применением материалов, рецептур и технологических процессов, не отвечающих установленным требованиям. В результате возрастает опасность производства лекарственных средств и инфузионных растворов, не отвечающих установленным требованиям качества, расширяются возможности производства и реализации фальсифицированных лекарственных средств, растет количество случаев травматизма медицинского персонала, осуществляющего вскрытие емкостей для лекарственных средств и инфузионных растворов, укупоренных алюминиевыми колпачками устаревших конструкций. Обращаем Ваше внимание на то, что в соответствии с действующим законодательством применение на территории Российской Федерации перечисленных укупорочных средств отечественного и зарубежного производства, относящихся к классу изделий медицинского назначения, разрешается только после их государственной регистрации Минздравом России. Регистрация медицинских изделий органами управления здравоохранением или другими административными органами субъектов Российской Федерации законодательством не предусмотрена. Таким образом, предприятиями – производителями укупорки могут поставляться, а аптечными и другими медицинскими учреждениями применяться при изготовлении лекарственных средств и инфузионных растворов только укупорочные средства, зарегистрированные в установленном порядке Минздравом России. Предприятиям – производителям лекарственных средств применение определенных видов укупорки разрешается при выполнении следующих требований: 1. Закупаемые у сторонних поставщиков для укупорки производимых лекарственных средств пробки резиновые, пробки и крышки из полимерных материалов, колпачки алюминиевые должны быть в установленном порядке зарегистрированы Минздравом России. Факт регистрации должен быть подтвержден представлением соответствующих регистрационных удостоверений, выданных на имя производителя конкретного вида поставляемой укупорки. 2. Укупорочные средства стороннего и собственного производства должны соответствовать требованиям действующих фармакопейных статей на конкретные лекарственные формы и удовлетворять требованиям действующих государственных и отраслевых стандартов на конкретные виды укупорочных средств. Учитывая изложенное предлагаем предприятиям – производителям лекарственных средств, предприятиям – производителям укупорочных средств, аптечным и другим медицинским учреждениям – потребителям названных видов укупорки, разработать и в шестимесячный срок реализовать план мероприятий по приведению производимых и применяемых укупорочных средств в соответствие с требованиями следующих действующих нормативных правовых актов, государственных и отраслевых нормативных документов: 1. Приказ Минздрава России от 02.07.99 N 274 “О порядке регистрации изделий медицинского назначения и медицинской техники отечественного производства в Российской Федерации” (правовая экспертиза и регистрация Минюста России от 10.11.99 N 1970); 2. Приказ Минздрава России от 10.05.2000 N 156 “О разрешении на применение в медицинских целях изделий медицинского назначения и медицинской техники отечественного, и зарубежного производства в Российской Федерации” (правовая экспертиза и регистрация Минюста России от 03.07.2000 N 2297); 3. Государственный стандарт ГОСТ Р 51314-99 “Колпачки алюминиевые и комбинированные для укупорки лекарственных средств. Общие технические условия” (введен в действие с 01.07.2000); 4. Отраслевой стандарт ОСТ 42-510-98 “Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP)”. Территориальным контрольно – аналитическим лабораториям (Центрам контроля качества лекарств) усилить контроль соответствия укупорки лекарственных средств требованиям действующих нормативных правовых актов, государственных и отраслевых нормативных документов.
Заместитель руководителя Департамента
А.А.ТОПОРКОВ
Примечание.
По вопросу применения данного документа см. Письмо Минздрава РФ от 28.05.2002 N 294-10/1282.
Изменение N 2 вступило в силу с 1 января 2002 года. Текст документа
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
ДЕПАРТАМЕНТ ГОСУДАРСТВЕННОГО КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА, ЭФФЕКТИВНОСТИ, БЕЗОПАСНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ И МЕДИЦИНСКОЙ ТЕХНИКИ
ПИСЬМО
от 29 октября 2001 г. N 291-22/144
Департамент государственного контроля качества, эффективности, безопасности лекарственных средств и медицинской техники направляет к сведению и руководству изменение N 2 к статье Государственной фармакопеи XI издания “Методы микробиологического контроля лекарственных средств” (ГФ ХI, вып. 2, с. 187) и просит предусмотреть с 1 января 2002 года разделы “Микробиологическая чистота” и “Стерильность” в стандартах качества лекарственных средств, направляемых на регистрацию (перерегистрацию), в соответствии с указанным изменением.
Заместитель руководителя Департамента
Д.В.РЕЙХАРТ
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
ФАРМАКОПЕЙНЫЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ
Утверждаю
Заместитель руководителя Департамента
государственного контроля качества,
эффективности, безопасности
лекарственных средств и
медицинской техники
Д.В.РЕЙХАРТ
ИЗМЕНЕНИЕ N 2
К СТАТЬЕ ГОСФАРМАКОПЕИ XI ИЗДАНИЯ “МЕТОДЫ МИКРОБИОЛОГИЧЕСКОГО КОНТРОЛЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ” (ГФ ХI, вып. 2, с. 187)
Срок введения Изменения с 01.01.2002 г.
РАЗДЕЛ 1
ТРЕБОВАНИЯ, ПРЕДЪЯВЛЯЕМЫЕ К МИКРОБИОЛОГИЧЕСКОЙ ЧИСТОТЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, СУБСТАНЦИЙ И ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ МАТЕРИАЛОВ
Таблица 1
МИКРОБИОЛОГИЧЕСКАЯ ЧИСТОТА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Категория Применение Рекомендуемые нормы для Госфармакопеи XII издания 1 2 3 1. - Для парентерального Стерильность введения - Глазные лекарственные средства - Для нанесения на открытые раны и ожоги - Другие лекарственные средства, к которым предъявляется требование "стерильность" 2. - Для применения местно, - Общее число аэробных трансдермально бактерий и грибов - Для применения (суммарно) - не более интравагинально 2 - Для введения в полости 10 в 1 г или в 1 мл уха, носа - Отсутствие бактерий - Для введения в семейства дыхательные пути (за Enterobacteriaceae в 1 исключением тех г или в 1 мл лекарственных средств, - Отсутствие Pseudomonas которые должны aeruginosa в 1 г или в быть стерильными) 1 мл - Отсутствие Staphylococcus aureus в 1 г или в 1 мл 3. Для приема внутрь или - Общее число аэробных введения ректально 3 А. Лекарственные средства бактерий не более 10 в из субстанций 1 г или в 1 мл синтетического - Общее число грибов - не происхождения 2 более 10 в 1 г или в 1 мл - Отсутствие Escherichia coli в 1 г или в 1 мл Б. Лекарственные средства - Общее число аэробных из субстанций природного 4 происхождения бактерий не более 10 в (растительного, животного 1 г или в 1 мл или минерального), за - Общее, число грибов - исключением лекарственных 2 средств, включенных в не более 10 в 1 г или Категорию 4 в 1 мл - Отсутствие Escherichia coli в 1 г или в 1 мл - Отсутствие Salmonella в 10 г или в 10 мл - Отсутствие Pseudomonas aeruginosa в 1 г или в 1 мл - Отсутствие Staphylococcus aureus в 1 г или в 1 мл - Энтеробактерий - не 2 более 10 в 1 г или в 1 мл В. Детские лекарственные - Общее число аэробных средства бактерий не более 500 в 1 г или в 1 мл - Общее число грибов - не более 50 в 1 г или в 1 мл - Отсутствие бактерий семейства Enterobacteriaceae в 1 г или в 1 мл - Отсутствие Pseudomonas aeruginosa в 1 г или в 1 мл - Отсутствие Staphylococcus aureus в 1 г или в 1 мл 4. Лекарственные средства, состоящие из одного вида сырья (фасованная продукция) или нескольких (сборы), а также растительное сырье "ангро" А. Лекарственные - Общее число аэробных растительные средства или 7 лекарственное сырье бактерий не более 10 "ангро", применяемые в в 1 г или в 1 мл виде настоев и отваров, - Общее число грибов - не приготовленные с 5 использованием более 10 в 1 г или в термической обработки 1 мл - Escherichia coli - не 2 более 10 в 1 г или в 1 мл Б. Лекарственные - Общее число аэробных растительные средства 5 или растительное сырье бактерий не более 10 "ангро", применяемые без в 1 г или в 1 мл термической обработки - Общее число грибов - не 4 более 10 в 1 г или в 1 мл - Отсутствие Escherichia coli - в 1 г или в 1 мл - Отсутствие Salmonella в 10 г или в 10 мл - Энтеробактерий - не 3 более 10 в 1 г или в 1 мл
Таблица 2
МИКРОБИОЛОГИЧЕСКАЯ ЧИСТОТА
СУБСТАНЦИЙ И ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ МАТЕРИАЛОВ ДЛЯ ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Категория Применение Рекомендуемые нормы для Госфармакопеи XII издания 1 2 3 1.2. Субстанции для производства: - Стерильных - Общее число аэробных лекарственных, средств бактерий и грибов (суммарно) - Нестерильных 2 лекарственных средств, не более 10 в 1 г или относящихся к Категории 2 в 1 мл - Отсутствие бактерий семейства Enterobacteriaceae в 1 г или в 1 мл - Нестерильных - Отсутствие Pseudomonas лекарственных средств, aeruginosa в 1 г или в относящихся к Категории 1 мл 3 В - Отсутствие Staphylococcus aureus в 1 г или в 1 мл 2.2. Субстанции синтетического - Общее число аэробных происхождения для 3 производства нестерильных бактерий не более 10 в лекарственных средств 1 г или в 1 мл - Общее число грибов - не 2 более 10 в 1 г или в 1 мл - Отсутствие Escherichia coli - в 1 г или в 1 мл 3.2. Субстанции природного - Общее число аэробных происхождения 4 (растительного, животного бактерий не более 10 в или минерального) 1 г или в 1 мл - Общее число грибов - не 2 более 10 в 1 г или в 1 мл - Отсутствие Escherichia coli - в 1 г или в 1 мл - Отсутствие Salmonella в 10 г или в 10 мл - Отсутствие Pseudomonas aeruginosa в 1 г или в 1 мл - Отсутствие Staphylococcus aureus в 1 г или в 1 мл - Энтеробактерий - не 2 более 10 в 1 г или в 1 мл 4.2. Вспомогательные материалы - Общее число аэробных (мука пшеничная, крахмал, 3 тальк и т.д.) бактерий не более 10 в 1 г или в 1 мл - Общее число грибов - не 2 более 10 в 1 г или в 1 мл - Отсутствие Escherichia coli - в 1 г или в 1 мл - Отсутствие Salmonella в 10 г или в 10 мл - Отсутствие Pseudomonas aeruginosa в 1 г или в 1 мл - Отсутствие Staphylococcus aureus в 1 г или в 1 мл - Энтеробактерий - не 2 более 10 в 1 г или в 1 мл
Примечания к таблицам 1 и 2:
– В фармакопейных статьях предприятия (ФСП) могут быть указаны в виде исключения и другие нормативы – При обнаружении других патогенных бактерий, кроме указанных выше, считают, что качество лекарственных средств, субстанций и вспомогательного материала не соответствует требованиям по показателю “Микробиологическая чистота”
РАЗДЕЛ 2
ИСПЫТАНИЕ НА Enterobacteriaceae
Дополнение к разделу: “Выявление и идентификация семейства Enterobacteriaceae” общей ФС “Испытание на микробиологическую чистоту” ГФXI издания, выпуск 2, стр. 197-198.
2.1. КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ ЭНТЕРОБАКТЕРИЙ
ЗА ИСКЛЮЧЕНИЕМ Escherichia coli и Salmonella
10 г или 10 мл испытуемого образца помещают в 100 мл среды N 11, гомогенизируют и инкубируют при температуре 32.5 +/- 2.5 град. C в течение, как правило, двух часов, но не более пяти. В случае, если лекарственное средство – суппозитории или растворы в маслах, в среду N 11 добавляют стерильный Твин-80 в количестве не более 5% и стеклянные бусы для эмульгирования. Гомогенат перемешивают и готовят разведения 1:10 и 1:100, используя для этого среду N 3. В три пробирки с 10 мл среды N 3 вносят 1 мл гомогената в первую, 1 мл разведения 1:10 во вторую и 1 мл разведения 1:100 в третью, то есть соответственно 0.1 г, 0.01 г, 0.001 г образца. Посевы инкубируют при температуре (32.5 +/- 2.5) град. С в течение 24-48 ч. При наличии роста делают пересев петлей на плотную среду N 4 (агар Эндо) и инкубируют чашки Петри при той же температуре в течение 18-24 ч. В случае появления характерных для Enterobacteriaceae колоний грамотрицательных палочек определяют количество энтеробактерий в 1 г или в 1 мл образца по Таблице 3.
Таблица 3
КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ ЭНТЕРОБАКТЕРИЙ
Количество испытуемого образца Вероятное количество бактерий в 1 г (мл)
0.1 г (мл) 0.01 г (мл) 0.001 г (мл)
1 мл 1 мл гомогената 1 мл гомогената гомогената в разведении в разведении
1:10 1:100
+ + + Более 1000
+ + – От 100 до 1000
+ – – От 10 до 100
- – – Менее 10
Обозначения: + – наличие роста бактерий
- – отсутствие роста бактерий
Количество клеток E.coli в 1 г (мл) исследуемого лекарственного средства определяют, пользуясь также данной таблицей.
2.2. ИСПЫТАНИЕ НА НАЛИЧИЕ Escherichia coli и Salmonella
10 г (мл) образца лекарственного средства вносят в 100 мл питательной среды N 11 (лактозный бульон). В случае, если лекарственное средство – жидкость, количество среды уменьшают до 90 мл. Инкубируют при температуре (32.5+2.5) град. С в течение 2-5 ч. 10 мл среды N 11 переносят в 100 мл среды N 3, перемешивают и инкубируют при температуре (32.5 +/- 2.5) град. С в течение 18-24 ч. При отсутствии роста на среде N 3 (среда прозрачная, цвет не изменился) считают, что в лекарственном средстве не содержатся бактерии сем. Enterobacteriaceae. При наличии роста испытания продолжают.
2.2.1. ИСПЫТАНИЕ НА E.coli
Со среды N 3 делают пересев петлей на среду N 4 (агар Эндо) и инкубируют при температуре (32.5 +/- 2.5) град. C в течение 18-24 ч. На среде N 4 E.coli образуют, как правило, характерные малиновые колонии с металлическим блеском или без него, диаметром 2-4 мм. Подозрительные на принадлежность к E.coli колонии микроскопируют. При обнаружении в мазках грамотрицательных палочек отсевают на скошенную в пробирках среду N 1 и инкубируют при температуре (32,5 +/- 2.5) град. С в течение 18-24 ч. Из пробирок с чистой культурой делают пересевы на среды N 14 (агар Симмонса) и N 15 (бульон Хоттингера), а также используют для теста на цитохромоксидазу. Через 18-24 ч инкубации при (32,5 +/- 2.5) град. С отмечают бактериальный рост или его отсутствие на средах N 14 и N 15. Утилизацию цитрата устанавливают по изменению цвета среды N 14 из зеленого в синий. Наличие индола определяют по появлению красного кольца на поверхности среды N 15 при добавлении реактива Ковача или Эрлиха. Если в образце обнаружены грамотрицательные неспорообразующие палочки, не обладающие ферментом цитохромоксидаза, не утилизирующие цитрат натрия и образующие индол, считают, что лекарственное средство контаминировано Escherichia coli.
2.2.2. ИСПЫТАНИЕ НА ВИДЫ Salmonella
1 мл обогащенной культуры на среде N 3 вносят в пробирку с 10 мл среды N 12 (селенитовая среда) и инкубируют при (32,5 +/- 2,5) град. С в течение 16-18 ч. Делают пересев петлей на среду N 5 (висмут – сульфит агар) и инкубируют при температуре (32,5 +/- 2.5) град. С в течение 24-48 часов. На среде N 5 Salmonella образует, как правило, типичные черные колонии с характерным металлическим блеском, при этом участок среды под колонией прокрашивается в черный цвет. Подозрительные на принадлежность к Salmonella колонии микроскопируют и при обнаружении в мазках грамотрицательных палочек отсевают на среду N 13 (трехсахарный агар с солями железа), нанося большое количество культуры петлей сначала на скошенную часть агара, а потом уколом в столбик. Параллельно ставят тест на цитохромоксидазу, используя чистую культуру со среды N 1. Через 18-24 часа инкубации при (32,5 +/- 2.5) град. С отмечают изменение цвета среды из красного в желтый только в столбике питательной среды. Почернение среды свидетельствует об образовании сероводорода – типичном признаке видов Salmonella. Если в образце обнаружены грамотрицательные неспорообразующие палочки, не обладающие ферментом цитохромоксидаза, не ферментирующие сахарозу и лактозу и выделяющие сероводород, считают, что лекарственное средство контаминировано Salmonella.
2.3. ПИТАТЕЛЬНЫЕ СРЕДЫ <*> И РЕАКТИВЫ
- Среда N 11 (лактозный бульон) – для предварительного обогащения энтеробактерий
Состав: Пептон ферментативный сухой – 8 г Лактоза – 5 г Вода дистиллированная – 1000 мл
рН после стерилизации 6,9 +/- 0,1
- Среда N 12 (селенитовая среда сухая) – для накопления и выделения сальмонелл.
Готовят согласно прописи на этикетке.
3. Среда N 13 (трехсахарный агар с солями железа) – для выявления сероводорода
Состав:
Мясной экстракт - 3 г Дрожжевой экстракт - 3 г Пептон - 20 г Лактоза - 10 г Сахароза - 10 г Глюкоза - 1 г Железа сульфат - 0,2 г Натрия хлорид - 5 г Натрия тиосульфат - 0,3 г Феноловый красный - 0,024 г Агар - 15 г Вода дистиллированная - 1000 мл
Рн после стерилизации 7.3 +/- 0.2. Разливают в пробирки по 5-7 мл. Стерилизуют при 121 град. С 15 мин. При охлаждении скашивают, оставляя столбик 2-2,5 см.
4. Среда N 14 (цитратный агар Симмонса) Состав:
Натрия хлорид - 5 г Магния сульфат - 0,2 г Аммония дигидрофосфат - 1 г Калия гидрофосфат - 1 г Натрия цитрат - 3 г Бромтимоловый синий - 0,08 г Агар - 20 г Вода дистиллированная - 1000 мл
рН после стерилизации 7,2 +/- 0.1
Приготовление: агар расплавляют при нагревании в свежеприготовленной дистиллированной воде. Все соли сначала растворяют в небольшом объеме воды, затем раствор добавляют к расплавленному агару и доводят водой до 1000 мл. Устанавливают рН, добавляют индикатор в виде 0,2% водного раствора в объеме 40 мл, хорошо перемешивают и разливают в пробирки по 5-7 мл. Стерилизуют при 121 град. С 15 мин. При охлаждении скашивают, оставляя столбик 2-2,5 см.
5. Среда N 15 (бульон Хоттингера) – для определения индола.
Примечание: <*> – для испытания на микробиологическую чистоту можно использовать аналогичные сухие питательные среды отечественных и зарубежных производителей после их валидации.
Тест на индол
В пробирку со средой N 15, в которой выросла исследуемая культура, вносят 0,5 мл реактива Ковача или Эрлиха и слегка встряхивают. При наличии индола наблюдают появление красного кольца на поверхности среды в пробирке.
Реактив Ковача:
Спирт амиловый или изоамиловый – 75 мл Пара – диметиламинобензальдегид – 5 г Кислота хлористоводородная, конц. – 20 мл Навеску альдегида растворяют в спирте при легком нагревании (в водяной бане при 50-55 град. С), остужают и медленно добавляют кислоту. Раствор хранят в защищенном от света месте. Реактив должен быть желтого цвета.
Реактив Эрлиха:
Спирт этиловый 96% – 95 мл Пара – диметиламинобензальдегид – 1 г Кислота хлористоводородная, конц. – 20 мл
Навеску альдегида растворяют в спирте и медленно добавляют кислоту. Раствор хранят в защищенном от света месте.
РАЗДЕЛ 3
ОПРЕДЕЛЕНИЕ АНТИМИКРОБНОГО ДЕЙСТВИЯ
НЕСТЕРИЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Лекарственные средства, обладающие антимикробным действием, могут подавлять рост отдельных видов бактерий и грибов. Если исследуемое лекарственное средство оказывает ингибирующее действие на микроорганизмы, которые выявляют в нестерильных лекарственных средствах, необходимо адекватно инактивировать его во избежание неправильной оценки результатов испытания на микробиологическую чистоту. Определение антимикробного действия нестерильных лекарственных средств проводят с использованием тест – микроорганизмов, полученных из Государственных коллекций.
3.1. ПОДГОТОВКА ТЕСТ – ШТАММОВ ДЛЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ АНТИМИКРОБНОГО ДЕЙСТВИЯ НЕСТЕРИЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
- Тест – микроорганизмы
1 2 Bacillus cereus ATCC 10702 (NCTC 8035) Escherichia coli ATCC 25922
4 Pseudomonas aeruginosa ГИСК 453
3 Staphylococcus aureus ATCC 6538-P(FDA 209-P) Candida albicans ATCC 885-653
5 Aspergillus niger BKM F-1119
1 ATCC – Американская коллекция типовых культур
2 NCTC – Национальная коллекция типовых культур, Великобритания
3 FDA – Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств, США
4 ГИСК – Всероссийский музей патогенных бактерий (ГИСК им. Л.А. Тарасевича), Россия
5 BKM – Всероссийская коллекция микроорганизмов РАН, Россия
Тест – штаммы В. cereus, E. coli, P. aeruginosa, S. aureus получают из Государственной Коллекции патогенных микроорганизмов ГИСК им. Л.А.Тарасевича. Штамм C.albicans получают из Российского Микологического Центра (г. Санкт – Петербург), штамм A.niger – из ВКМ – Всероссийской Коллекции микроорганизмов РАН (г. Москва). Культуры тест – микроорганизмов могут быть получены также из ВКПМ – Всероссийской Коллекции промышленных микроорганизмов. Используемые тест – штаммы должны быть типичными по культурально – морфологическим и биохимическим свойствам.
Тест – штаммы бактерий хранят при температуре (5 +/- 1) град. С в лиофилизированном состоянии или под слоем стерильного вазелинового масла на среде Романова следующего состава:
Панкреатический гидролизат казеина 8.0 г Натрия хлорид 5.0 г Агар 10.0 г Вода дистиллированная 1000.0 г
рН после стерилизации 7.1 +/- 0.1
Тест – культуру C.albicans хранят под слоем вазелинового масла на среде N 2 (агар Сабуро), в которой количество агара уменьшено до 1%. Тест – культуру A.niger хранят на среде N 2 (агар Сабуро) (Госфармакопея, вып. 2, с. 200), делая пересевы через каждые 3 месяца. Лиофилизированную культуру тест – штамма из ампулы или культуру со среды хранения переносят в пробирки с питательным бульоном: среда N 8 для бактерий, жидкая среда Сабуро – для C.albicans. Посевы на среде N 8 инкубируют при температуре (32.5 +/- 2.5) град. С в течении 18-24 ч, посевы на жидкой среде Сабуро – при температуре (22.5 +/- 2.5) град. С в течение 48 ч – для C.albicans. Посевы A.niger на среде N 2 инкубируют при температуре (22.5 +/- 2.5) град. С до появления черных или темно – коричневых экзогенных спор (конидий) в течении 5-7 сут. Перед определением антимикробного действия нестерильных лекарственных средств культуры тест – штаммов бактерий отсевают на среду N 8 (питательный бульон) и инкубируют при температуре (32.5 +/- 2.5) град. С в течение 18-24 ч. Культуры грибов выращивают заранее: C.albicans – на жидкой среде Сабуро за 48 ч, а A.niger – на среде N 2 за 5-7 сут до начала определения.
3.2. ПИТАТЕЛЬНЫЕ СРЕДЫ И РАСТВОРЫ
(Государственная фармакопея XI издания, выпуск 2, с. 193, 201, 208-209)
Среда N 8 - для выращивания бактерий. Жидкая среда Сабуро - для выращивания Candida albicans. Среда N 2 (агар Сабуро) - для выращивания Aspergillus niger. Среды NN 3-5 - для идентификации бактерий семейства Enterobacteriaceae. Среда N 9 - для идентификации Pseudomonas aeruginosa. Среда N 10 - для идентификации Staphylococcus aureus.
Фосфатный буферный раствор с натрия хлоридом и пептоном, рН 7.0
3.3. ПРОВЕДЕНИЕ ИСПЫТАНИЯ
Готовят разведения лекарственного средства 1:10, 1:20, 1:50, 1:100, 1:200, 1:500, используя фосфатный буферный раствор (для приготовления эмульсий в раствор добавляют не более 5% Твина-80). Бульонные культуры бактерий и C.albicans разводят фосфатным буферным раствором не менее, чем 1:1000. Культуру A.niger смывают со скошенного агара фосфатным буферным раствором с 0.05% Твина-80. Определяют количество конидий в 1 мл смыва, используя камеру Горяева или чашечный агаровый метод, и разводят до концентрации 3 4
10 – 10 КОЕ/мл.
Испытание проводят представленными в 3.3.1 и 3.3.2 методами определения антимикробного действия.
3.3.1. МОДИФИКАЦИЯ МЕТОДА ГОСФАРМАКОПЕИ XI
Каждое разведение лекарственного средства вносят по 1 мл в чашки Петри диаметром 90 мм, в одни из которых добавляют по 0.2 мл взвеси культуры B.cereus, a в оставшиеся – по 0.2 мл культуры C.albicans и A.niger. В чашки с B.cereus вносят по 7-10 мл расплавленной среды N 1 при температуре (47.5 +/- 2.5) град. С, в чашки с культурами C.albicans и A.niger – то же количество среды N 2. Каждое разведение лекарственного средства вносят по 1 мл в пробирки с 10 мл жидкой среды – N 3 и N 8. В пробирки со средой N 3 добавляют по 1 мл взвеси культуры E.coli, в пробирки со средой N 8 – по 1 мл взвеси культур P.aeruginosa и S.aureus, каждую отдельно. В контрольные чашки и пробирки вместо разведений лекарственного средства вносят такое же количество буферного раствора. Посевы на средах N 1, 3, 8 инкубируют при температуре (32.5 +/- 2.5) град. С в течение 2 сут (среды N 3, 8) и 5 сут (среда N 1). Посевы на среде N 2 инкубируют при температуре (22.5 +/-2.5) град. C в течение 5 сут. В случае, если при внесении лекарственного средства в жидкие питательные среды (N 3, N 8) образуется помутнение, препятствующее учету результатов, делают пересев со среды N 3 на среду N 4 (агар Эндо), а со среды N 8 – на среды N 9 и N 10. При росте типичных колоний E.coli (среда N 4), P.aeruginosa (среда N 9) и S.aureus (среда N 10) отмечают наличие роста тест – микроорганизма.
3.3.2. МЕТОД РЕПЛИКАЦИЙ (для водонерастворимых лекарственных средств). В стерильные чашки Петри вносят по 1 мл каждого разведения исследуемого лекарственного средства. В контрольные чашки вносят по 1 мл растворителя, который используют для получения разведения. В чашки Петри (как в эксперименте, так и в контроле) добавляют по 15-20 мл расплавленной и охлажденной до (47.5 +/- 2,5) град. С среды N 1, в другие – такое же количество среды N 2 и быстро перемешивают. После застывания агара чашки подсушивают для удаления конденсата с поверхности среды. На поверхность агара бактериологической петлей или репликатором наносят бляшками инокулят каждого тест – штамма бактерий и грибов на среды N 1 и N 2 соответственно. Чашки со средой N 1 инкубируют при температуре (32.5 +/- 2.5) град. С в течение 48 ч. Чашки со средой N 2 инкубируют при температуре (22.5 +/- 2.5) град. С в течение – 3-5 сут. Учет результатов. После окончания сроков инкубации посевов (появление типичного роста тест – микроорганизмов в контрольных чашках без лекарственного средства) отмечают наличие или отсутствие роста тест – штаммов бактерий и грибов на средах, в которые вносили различные разведения лекарственного средства. Наличие такого же роста тест – микроорганизма, как в контроле, обозначают знаком “+”, отсутствие роста – знаком “-“, слабый или замедленный рост – знаком “+/-“. Отсутствие роста тест – микроорганизма на среде с препаратом свидетельствует о том, что исследуемый препарат в данном разведении обладает антимикробным действием в отношении определенного тест – микроорганизма.
3.3.3. НЕЙТРАЛИЗАЦИЯ АНТИМИКРОБНОГО ДЕЙСТВИЯ
Для устранения антимикробного действия лекарственного средства используют различные методы: – 1) увеличивают разведение лекарственного средства, 2) добавляют необходимое количество соответствующего специфического инактиватора, нейтрализующего антимикробное действие лекарственного средства, но не угнетающего рост микроорганизмов – контаминантов (например, бета – лактамазу – для пенициллинов и цефалоспоринов, пара – аминобензойную кислоту – для сульфаниламидов), 3) применяют неспецифический инактиватор следующего состава, используемого в качестве растворителя:
Твин-80 - 30 г Лецитин яичный - 3 г L-гистидина гидрохлорид - 1 г Пептон (мясной или казеиновый) - 1 г Натрия хлорид - 4.3 г Калия фосфат однозамещенный - 3.6 г Натрия фосфат двузамещенный - 7.2 г Воды дистиллированной - 1000.0 мл
Стерилизуют в паровом стерилизаторе насыщенным паром под давлением при температуре 121 град. С в течение 15 мин. Если антимикробное действие полностью не устраняется, увеличивают концентрацию Твина-80 или лецитина.
Директор ИГКЛС НЦЭГКЛС
Минздрава России
профессор, академик МАИ
Н.С.ЕВТУШЕНКО
10 апреля 2001 г.
Председатель Государственного
Фармакопейного комитета,
профессор, чл.- корр. РАМН
А.П.АРЗАМАСЦЕВ
4 июля 2001 г.
Главный Ученый секретарь
Государственного Фармакопейного
комитета, доктор фарм. наук
В.Л.БАГИРОВА
4 июля 2001 г.
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
ДЕПАРТАМЕНТ ГОСУДАРСТВЕННОГО КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА, ЭФФЕКТИВНОСТИ, БЕЗОПАСНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ И МЕДИЦИНСКОЙ ТЕХНИКИ
ПИСЬМО
29 октября 2001 г.
N 293-22а/61
Департамент государственного контроля качества, эффективности, безопасности лекарственных средств и медицинской техники предлагает незамедлительно изъять из аптечной сети и лечебно – профилактических учреждений следующие лекарственные средства: 1. Забракованные ГУЗ “Белгородский областной центр по контролю качества и сертификации лекарственных средств”: – Глюкозы раствор для инъекций 5% 400 мл серии 490601, производства ОАО НПК “Эском”, поставщик ООО “Биобел” – по показателю “Механические включения”.
2. Забракованные Центром контроля качества и сертификации лекарственных средств Министерства Обороны Российской Федерации: – Сульгина таблетки 0.5 г серии 51099, производства ФГУП “Мосхимфармпрепараты” им. Н.А.Семашко, поставщик ОАО “Фармимекс” – по показателю “Маркировка” (указан срок годности 5 лет, по НД должно быть 4 года). – Хлоргексидина биглюконата раствор 0.05% 100 мл серии 020501, производства ОАО “Завод Химреактивкомплект”, поставщик ООО “Биотек” – по показателю “Микробиологическая чистота”. – Левомицетина раствор 0.25%, (капли глазные) 5 мл серии 01032001, производства ООО “Эргофарм”, поставщик ООО “Биотэк” – по показателю “Номинальный объем”.
3. Забракованные Центром по контролю качества лекарственных средств АООТ “НИТИАФ”: – Цинка окись, порошок серии 438 от 01.97, производства ООО “Фармадон” (ООО “Циклон 1”), поставщик ЗАО “Енисей” – по показателям: “Карбонаты и нерастворимые примеси”, “Потеря в массе при прокаливании “, “Количественное содержание”.
4. Забракованные Центром сертификации и контроля качества лекарств г. Москвы: – Бутадиона таблетки, покрытые оболочкой, 50 мг серии 271099, производства ФГУП “Мосхимфармпрепараты” им. Н.А.Семашко, поставщик ООО “Ай СИ ЭН Аптека” – по показателю “Описание” (таблетки без оболочки). – Кальция хлорида раствор для инъекций 10% 5 мл, серии 110898, производства ОАО “Биосинтез”, поставщик ООО “Ай СИ ЭН Аптека” – по показателю “рН”.
5. Забракованные Мурманским центром стандартизации, метрологии и сертификации: – Аммиака раствор 10% 40 мл серий 33062001, 20052001, производства ООО “Эколаб”, поставщик ЗАО “Протек” – по показателю “Описание” (жидкость с осадком). – Пентоксифиллина раствор для инъекций 2% 5 мл серии 80201, производства фирмы ФГУП “Мосхимфармпрепараты” им. Н.А.Семашко, Россия, поставщик ЗАО “Протек” – по показателю “Механические включения”.
6. Забракованные Тверским центром сертификации и контроля лекарственных средств: – Кальция глюконата раствор для инъекций 10% 5 мл серии 340501, производства ОАО “Новосибхимфарм”, поставщик ЗАО “Тверская оптика” – по показателю “Описание” (жидкость с мелкокристаллической взвесью). – Кальция глюконата раствор для инъекций 10% 5 мл серии 350501, производства ОАО “Новосибхимфарм”, поставщик ОАО “Медтехника” – по показателю “Описание” (жидкость с мелкокристаллической взвесью). – Пиона уклоняющегося настойка 100 мл серии 20301, производства ООО “Юнифарм”, поставщик ЗАО “Россибфармация” – по показателю “Описание” (жидкость с мелкодисперсной взвесью).
7. Забракованные ГУЗ “Центр контроля качества и сертификации лекарственных средств” Читинской области: – Бутадиона таблетки, покрытые оболочкой, 0,05 г серии 19122000, производства ФГУП “Мосхимфармпрепараты” им. Н.А.Семашко, поставщик ГФП “Цито” – по показателю “Описание” (таблетки с растрескавшейся оболочкой). – Аммиака раствор 10% 40 мл серии 470501, производства ЗАО “Ярославская фармфабрика”, поставщик МП Аптека N 15 – по показателю “Описание” (жидкость с кристаллическим осадком). – Зверобоя трава 50 г серии 31072000, производства ЗАО “Техмедсервис”, поставщик ЗАО “Шрея Корпорэйшнл” – по показателю “Маркировка” (неверно указан способ приготовления).
8. Забракованные Региональным Центром государственного контроля качества лекарственных средств НИИОФХ им. А.Е. Арбузова при Министерстве здравоохранения Республики Татарстан: – Бензилпенициллина натриевая соль, порошок для приготовления раствора для инъекций, 1000000 ЕД серии 24012000, производства ОАО “Биохимик”, поставщик ООО “Рафэл” – по показателю “Светопоглощающие примеси”. – Бария сульфат для рентгеноскопии, порошок для приготовления суспензии, 100 г серии 29072001, производства ОАО “Химический завод им. Л.Я.Карпова”, поставщик ООО “Рафэл” – по показателю “Количественное определение”. – Синтомицина линимент 5% 25 г серий 170601,210801, производства ОАО “Нижфарм”, поставщик ЗАО “Интерфарма – Казань” – по показателю “Микробиологическая чистота”. – “Аевит” в капсулах N 10 серии 160701, производства ЗАО “Брынцалов А”, поставщик КУП “Медснаб” – по показателю “Микробиологическая чистота”. – Перекиси водорода раствор 3% 20мл серии 01012000, производства “Удмуртская фармфабрика”, поставщик ЗАО НПЦ “Саламат” – по показателю “Количественное содержание перекиси водорода”. – Скипидарная мазь 25 г серии 01012001, производства “Удмуртская фармфабрика”, поставщик ЗАО НПЦ “Саламат” – по показателю “Однородность”. – Глюкозы раствор для инъекций 5% 400 мл серии 520601, производства ОАО НПК “Эском”, поставщик ГУП “Таттехмедфарм” – по показателю “Механические включения”.
9. Забракованные Испытательным центром ООО “ОКОС – М” г. Москвы: – Свечи с глицерином 2,75 г серии 150301, производства ОАО “Нижфарм”, поставщик ЗАО “ФармТэк Дистрибьютор” – по показателю “Описание” (на поверхности свечей жидкость, которая вытекает из негерметичных контурных упаковок и загрязняет картонную пачку).
10. Забракованные ГУЗ “Центр контроля качества и сертификации лекарственных средств” в Ивановской области: – Аскорбиновой кислоты 0.1 г с глюкозой таблетки N 10 серии 60601, производства ОАО “Ирбитский ХФЗ”, поставщик ЗАО “Россибфармация” – по показателю “Описание” (таблетки с желтыми вкраплениями и темными пятнами). – Микстура от кашля для детей сухая 19.55 г серии 3012001, производства ОАО “Фармацевтическая фабрика (Санкт – Петербург)”, поставщик ЗАО “Россибфармация” – по показателю “Описание” (комкообразная масса). – Свечи с нистатином 250000 ЕД серии 18042000, производства ОАО “Нижфарм”, поставщик ЗАО “Россибфармация” – по показателю “Описание” (свечи с неоднородной поверхностью, с коричневыми пятнами и внутри с пустотами). Указанные лекарственные средства подлежат возврату поставщикам. Об исполнении доложите.
Заместитель руководителя Департамента
Т.И.ШЕЛАЕВА
Пред.
