Карипразин («Врайлар»®) достиг первичной конечной точки в исследовании фазы III для дополнительного лечения большого депрессивного расстройства

— В клиническом исследовании 3111-301-001 фазы III карипразин («Врайлар»®) достиг первичной конечной точки, продемонстрировав к шестой неделе статистически значимое изменение по сравнению с исходным уровнем общего балла по шкале оценки депрессии Монтгомери-Осберга (MADRS) у пациентов с большим депрессивным расстройством (БДР)

— В еще одном клиническом исследовании 3111-302-001 фазы III карипразин продемонстрировал к шестой неделе уменьшение числа симптомов депрессии по общему баллу MADRS по сравнению с плацебо, но не достиг статистической значимости

 — Данные по безопасности соответствовали установленному профилю безопасности карипразина по всем показаниям, новых сигналов безопасности не выявлено.

Партнер компании «Гедеон Рихтер» компания «Эббви» объявила основные результаты фазы III двух клинических исследований 3111-301-001 и 3111-302-001, оценивающих эффективность и безопасность карипразина («Врайлара»®) для дополнительного лечения пациентов с большим депрессивным расстройством (БДР). В исследовании 3111-301-001 карипразин показал статистически значимое изменение общего балла по шкале оценки депрессии Монтгомери-Осберга (MADRS) от исходного уровня к шестой неделе по сравнению с плацебо. Пациенты, получавшие карипразин в дозе 1,5 мг/сутки, достигли улучшения общего балла по шкале MADRS на шестой неделе по сравнению с плацебо (p = 0,0050). Пациенты, получавшие карипразин в дозе 3,0 мг/сутки, продемонстрировали улучшение общего балла MADRS на шестой неделе по сравнению с плацебо, но не достигли статистической значимости (значение p = 0,0727). В исследовании 3111-302-001 карипразин продемонстрировал уменьшение числа симптомов депрессии к шестой неделе по общему баллу MADRS по сравнению с плацебо, но не достиг первичной конечной точки ни для дозы 1,5 мг/сутки, ни для дозы 3,0 мг/сутки.

В ранее опубликованном позволяющем регистрацию исследовании RGH-MD-75 фазы II-III пациенты, получавшие гибкие дозы карипразина 2,0-4,5 мг/сутки в дополнение к продолжающейся антидепрессивной терапии (АДТ), на восьмой неделе достигли первичной конечной точки и улучшения общих показателей MADRS по сравнению с плацебо (p = 0,0114).

Основываясь на положительных результатах исследований 3111-301-001 и RGH-MD-75, а также на совокупности представленных данных, «Эббви» намеревается подать заявку в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) на расширение показаний к использованию карипразина для лечения БДР.

Габор Орбан (Gábor Orbán), генеральный директор компании «Гедеон Рихтер»: «Мы гордимся тем, что второе клиническое исследование фазы III показало статистически значимое и клинически достоверное улучшение у большой группы пациентов, не отвечающих должным образом на существующее лечение. Эти результаты приближают нас к потенциально новому варианту дополнительного лечения большого депрессивного расстройства».

Результаты безопасности карипразина во всех трех исследованиях соответствовали установленному профилю безопасности по всем показаниям, при этом не было выявлено никаких новых сигналов безопасности. Наиболее частыми нежелательными явлениями, встречающимися у > 5% пациентов в группах карипразина в течение шестинедельного периода исследования, были акатизия, тошнота, бессонница, головная боль и сонливость.

Полные результаты исследований 3111-301-001 и 3111-302-001 будут представлены в дальнейшем на медицинской конференции.

БДР – распространенное заболевание, которым страдают 19 миллионов человек всех возрастов в Соединенных Штатах.¹ Всемирная организация здравоохранения относит депрессию к третьей по значимости причине инвалидности во всем мире и к числу основных факторов общего глобального бремени болезней. Симптомы могут включать подавленное настроение, потерю удовольствия или интереса к деятельности, изменения аппетита или веса, изменения сна, психомоторное возбуждение, потерю энергии, чувство никчемности, нерешительность и мысли о смерти.² В Соединенных Штатах средний возраст начала первого эпизода составляет 26 лет,³ а экономическое бремя БДР оценивается в 211 миллиардов долларов.⁴

Карипразин продается в США под торговым названием «Врайлар»® и одобрен FDA для лечения депрессивных, острых маниакальных и смешанных эпизодов, связанных с биполярным расстройством I типа, а также шизофрении у взрослых. Карипразин разрабатывается совместно компаниями «Гедеон Рихтер» и AbbVie. Более 8000 пациентов во всем мире прошли курс лечения карипразином в рамках более чем 20 клинических испытаний, оценивающих эффективность и безопасность карипразина при широком спектре психических расстройств.

Об исследованиях 3111-301-001 и 3111-302-001

Исследование 3111-301-001 – это рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование с 759 участниками, проведенное в США, Болгарии, Эстонии, Германии, Венгрии, Украине и Великобритании. Исследование 311-302-001 – это рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование с 752 участниками, проведенное в США, Канаде, Чехии, Финляндии, Польше, Сербии и Словакии. В обоих исследованиях после периода скрининга продолжительностью до 14 дней пациенты с неадекватным клиническим ответом на монотерапию антидепрессантами (АДТ) были рандомизированы в три группы лечения (1: 1: 1). Первая группа получала карипразин 1,5 мг/сутки + АДТ, вторая группа получала карипразин 3,0 мг/сутки + АДТ, а третья группа получала плацебо + АДТ. В течение шести недель препарат давался один раз в день в дополнение к продолжающемуся лечению АДТ, на которое пациент давал неадекватный клинический ответ.

Об исследовании RGH-MD-75

Исследование RGH-MD-75 — рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое амбулаторное многоцентровое исследование с гибкой дозировкой и 808 участниками, проведенное в США, Эстонии, Финляндии, Словакии, Украине и Швеции. После 7-14 дней скрининга и выведения из организма нежелательных препаратов соответствующие критериям пациенты прошли 8-недельное двойное слепое лечение, в течение которого они продолжали лечение антидепрессантами и были рандомизированы (1: 1: 1) на дополнительный карипразин 1-2 мг/сут, карипразин 2-4,5 мг/сутки или плацебо. После двойного слепого лечения пациенты находились под наблюдением в течение 1 недели. Данные исследования RGH-MD-75 были опубликованы в журнале Journal of Clinical Psychiatry.⁵

Более подробная информация об исследованиях 3111-301-001, 3111-302-001 и RGH-MD-75 доступна на сайте www.clinicaltrials.gov.

О препарате «Врайлар»® (карипразин)

«Врайлар»® – это пероральный атипичный антипсихотик для приема один раз в сутки, одобренный для острого лечения взрослых с маниакальными или смешанными эпизодами, связанными с биполярным расстройством I типа (доза — от 3 до 6 мг/сутки), и для лечения депрессивных эпизодов, связанных с биполярным расстройством I типа (биполярная депрессия) у взрослых (доза — 1,5 или 3 мг/сут). «Врайлар»® также одобрен для лечения шизофрении у взрослых (доза от 1,5 до 6 мг/сут).

Хотя механизм действия «Врайлара»® неизвестен, его терапевтический эффект может быть обеспечен комбинацией частичного агонизма по отношению к центральным D2-дофаминовым рецепторам и 5-HT1A-серотониновым и антагонизма по отношению к 5-HT2A-серотониновым рецепторам. Фармакодинамические исследования карипразина показали, что он действует как частичный агонист с высокой аффинностью связывания с дофаминовыми рецепторами D3 и D2 и серотониновыми 5-HT1A.

Карипразин продемонстрировал in vitro почти в 8 раз большее сродство к дофаминовому D3 рецептору по сравнению с D2. Карипразин также действует как антагонист серотониновых рецепторов 5-HT2B и 5-HT2A с высокой и умеренной аффинностью связывания соответственно, а также связывается с рецепторами гистамина H1.

«Врайлар»® демонстрирует более низкую аффинность связывания с серотониновыми 5-HT2C и α1A-адренорецепторами и не обладает заметным сродством к холинергическим мускариновым рецепторам. Клиническая значимость этих данных, полученных in vitro, неизвестна. «Врайлар»® разрабатывается совместно компаниями «Гедеон Рихтер» и AbbVie, при этом AbbVie отвечает за коммерциализацию в США, Канаде, Японии, Тайване и некоторых странах Латинской Америки (включая Аргентину, Боливию, Бразилию, Чили, Колумбию, Эквадор, Мексику, Перу и Венесуэлу).

Посетите www.vraylar.com для получения дополнительной информации.

Важная информация о безопасности препарата «Врайлар»® (карипразин)

Противопоказания: «Врайлар»® противопоказан пациентам с установленной гиперчувствительностью. Реакции включали сыпь, зуд, крапивницу и явления, указывающие на ангионевротический отек.

Цереброваскулярные побочные реакции, включая инсульт: в клинических испытаниях с антипсихотическими препаратами у пожилых пациентов с деменцией наблюдалась более высокая частота цереброваскулярных побочных реакций, включая летальные исходы, по сравнению с плацебо. «Врайлар»® не одобрен для лечения пациентов с психозом, связанным с деменцией.

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС): ЗНС, потенциально смертельный симптомокомплекс, наблюдался при приеме антипсихотических препаратов. ЗНС может вызвать гиперпирексию, ригидность мышц, делирий и вегетативную нестабильность. Дополнительные признаки могут включать повышение креатинфосфокиназы, миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность. В случае появления этих признаков необходимы немедленное прекращение приема карипразина, интенсивное симптоматическое лечение и мониторинг.

Поздняя дискинезия (ПД): риск развития ПД (синдрома потенциально необратимых, непроизвольных, дискинетических движений) и вероятность того, что она станет необратимой, могут возрастать с увеличением продолжительности лечения и кумуляцией дозы. Синдром может развиться после относительно короткого периода лечения даже при низких дозах или после прекращения лечения. При появлении признаков и симптомов ПД, следует рассмотреть возможность отмены препарата.

Поздние побочные реакции: Побочные эффекты могут впервые появиться через несколько недель после начала приема «Врайлара»®, вероятно, из-за того, что в плазме со временем накапливается как сам карипразин, так и его основные метаболиты. В результате частота побочных реакций в краткосрочных испытаниях может не отражать частоту после более длительного воздействия. Необходимо отслеживать побочные реакции, включая экстрапирамидные симптомы (ЭПС) или акатизию, и реакцию пациента в течение 4 недель после начала приема «Врайлара» ® и после каждого увеличения дозировки. Следует рассмотреть возможность уменьшения дозы или отмены препарата.

Метаболические изменения: атипичные нейролептики могут вызвать метаболические изменения, такие как:

• Гипергликемия и сахарный диабет: сообщалось о гипергликемии, в некоторых случаях связанной с кетоацидозом, гиперосмолярной коме или смерти пациентов, получавших атипичные антипсихотики. До или вскоре после начала лечения необходимо измерять уровень глюкозы натощак и периодически контролировать его во время длительного лечения.
• Дислипидемия: атипичные нейролептики вызывают неблагоприятные изменения липидов. До или вскоре после начала приема антипсихотических препаратов необходимо получить исходный липидный профиль натощак и периодически контролировать его во время лечения.
• Увеличение веса: при приеме «Врайлара»® наблюдалось увеличение веса. Необходим контроль веса перед началом лечения и постоянно в ходе лечения.

Лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз: сообщалось о лейкопении/нейтропении при применении антипсихотических средств, включая «Врайлар»®. Сообщалось об агранулоцитозе (включая летальные случаи) при применении других нейролептиков. Необходим контроль показателей общего анализа крови и абсолютного количества нейтрофилов у пациентов с низким содержанием лейкоцитов или лекарственной лейкопенией/нейтропенией в анамнезе. Необходимо прекратить прием «Врайлара»® при первых признаках клинически значимого снижения лейкоцитов и при тяжелой нейтропении.

Ортостатическая гипотензия и обмороки: атипичные нейролептики вызывают ортостатическую гипотензию и обмороки с наибольшим риском при начальном титровании и при увеличении дозы. Необходимо контролировать ортостатические показатели жизненно важных функций у пациентов с предрасположенностью к гипотензии и у пациентов с сердечно-осудистыми/цереброваскулярными заболеваниями.

Падения: «Врайлар»® может вызвать сонливость, постуральную гипотензию, двигательную и сенсорную нестабильность, что может привести к падениям и, как следствие, к переломам или другим травмам. Для пациентов с заболеваниями, состояниями или лекарствами, которые могут усугубить эти эффекты, необходимо провести оценку риска падения при назначении антипсихотических препаратов и повторно для пациентов, находящихся на длительной терапии.

Судороги: пациентам с судорогами в анамнезе или с состояниями, которые снижают порог судорожных припадков, применять «Врайлар»® с осторожностью.

Возможность когнитивных и двигательных нарушений: при приеме «Врайлара»® сообщалось о сонливости. Предупреждать пациентов о действиях, требующих умственной активности (например, при работе с опасными механизмами или транспортным средством).

Нарушение регуляции температуры тела: необходимо использовать «Врайлар»® с осторожностью у пациентов, которые могут оказаться в условиях, повышающих температуру тела (например, физические нагрузки, сильная жара, обезвоживание или сопутствующие холинолитики).

Дисфагия: нарушение моторики пищевода и аспирация связаны с приемом нейролептиков. Антипсихотические препараты, включая «Врайлар»®,  следует применять с осторожностью у пациентов с риском аспирации.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами: мощные ингибиторы CYP3A4 увеличивают концентрацию «Врайлара»®, поэтому рекомендуется снижение его дозы. Не рекомендуется одновременное применение с индукторами CYP3A4.

Побочные реакции: наиболее частые побочные реакции (≥5% и как минимум в два раза чаще, чем при приеме плацебо), отмеченные в ходе клинических исследований, перечислены ниже:

• Шизофрения: частота случаев в пределах рекомендуемого диапазона доз («Врайлар»® 1,5-3 мг/сутки и 4,5-6 мг/сутки по сравнению с плацебо): ЭПС (15%, 19% против 8%) и акатизия (9%, 13% против 4%).
• Биполярная мания: частота случаев в пределах рекомендуемого диапазона доз («Врайлар»® 3-6 мг/сутки по сравнению с плацебо): ЭПС (26% против 12%), акатизия (20% против 5%), рвота (10% против 4%), диспепсия (7% против 4%), сонливость (7% против 4%) и беспокойство (7% против 2%).
• Биполярная депрессия: частота случаев в пределах рекомендуемых доз («Врайлар»® 1,5 мг/сутки или 3 мг/сутки по сравнению с плацебо): тошнота (7%, 7% против 3%), акатизия (6%, 10% против 2%), беспокойство (2%, 7% против 3%) и ЭПС (4%, 6% против 2%).

См. полную информацию в Инструкции по применению препарата, включая особые предупреждения.

###

Gedeon Richter / «Гедеон Рихтер» – крупная фармацевтическая компания в Центральной и Восточной Европе с расширяющимся прямым присутствием в Западной Европе, Китае и Латинской Америке. Штаб-квартира компании расположена в Будапеште (Венгрия). К концу 2020 г. рыночная капитализация компании составила 3,8 млрд евро (4,5 млрд долларов США), а консолидированные продажи – примерно 1,6 млрд евро (1,8 млрд долларов США). Продуктовое портфолио компании охватывает множество важных терапевтических областей, включая женское здоровье, заболевания центральной нервной и сердечно-сосудистой систем. Компания располагает самым крупным научным подразделением в Центральной и Восточной Европе, а её оригинальные исследования сосредоточены на заболеваниях центральной нервной системы. Обладая общепризнанным опытом в области химии стероидов, компания «Гедеон Рихтер» является экспертом мирового уровня в области женского здоровья. Кроме того, компания также активно занимается разработкой биоаналоговых препаратов.

В активах «Гедеон Рихтер» – восемь производственных и исследовательских центров, а также собственный завод в России, открытый почти 25 лет назад и ставший первой иностранной производственной площадкой компании. Продажи «Гедеон Рихтер» в России в 2020 году составили около 15% от общего объема продаж в странах присутствия компании. По данным DSM Group, «Гедеон Рихтер» входит в ТОП-20 фармацевтических компаний, лидирующих по объёму продаж на территории РФ. «Гедеон Рихтер» является социально-ответственной компанией, реализуя проекты в области КСО на глобальном и российском уровнях. Ярким примером содействия компании росту культуры заботы о себе и своем репродуктивном здоровье стал социальный проект «Неделя женского здоровья «Гедеон Рихтер». На сегодняшний день штат компании составляет почти 13 тысяч человек в мире, около 1000 из которых трудится в России. www.g-richter.ru

Ссылки:

1. Abuse, S. (2020). Key substance use and mental health indicators in the United States: results from the 2019 National Survey on Drug Use and Health. Available at: https://www.samhsa.gov/data/sites/default/files/reports/rpt29393/2019NSDUHFFRPDFWHTML/2019NSDUHFFR1PDFW090120.pdf. Accessed on August 31, 2021.
2. World Health Organization. (2021). Depression. Fact Sheet. Available at: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/depression. Accessed on September 16, 2021.
3. Kessler RC, et al. Psychol Med. 2010;40:225-237.
4. Greenberg PE, et al. J Clin Psychiatry. 2015;76(2):155-162.
5. Durgam S, Earley W, Guo H, Li D, Németh G, Laszlovszky I, Fava M, Montgomery SA. Efficacy and safety of adjunctive cariprazine in inadequate responders to antidepressants: a randomized, double-blind, placebo-controlled study in adult patients with major depressive disorder. J Clin Psychiatry. 2016 Mar;77(3):371-8. doi: 10.4088/JCP.15m10070. PMID: 27046309