«Суть проблемы состояла в том, что раньше невозможно было активировать рибофлавин в раковой опухоли. Мы же нашли способ фотоактивации рибофлавина в глубине биоткани благодаря использованию так называемых апконвертирующих наночастиц», — рассказывает один из авторов статьи, старший научный сотрудник лаборатории нелинейной оптики поверхности и лазерно-плазменных процессов Института фотонных технологий ФНИЦ «Кристаллография и фотоника» РАН, руководитель гранта РНФ, кандидат физико-математических наук Евгений Хайдуков.

Эффективные фотосенсибилизирующие свойства рибофлавина были известны ранее. Витамин В2 способен нарабатывать активные формы кислорода, уничтожающие раковые клетки. Но суть вопроса сводилась к тому, чтобы научиться активировать (возбуждать) рибофлавин в глубине биоткани и запускать нужный каскад реакций. Дело в том, что рибофлавин способен перейти в возбужденное состояние, если на него воздействовать лучами света в синем или ультрафиолетовом (УФ) диапазоне спектра. Проблема в том, что такой свет не проникает в биоткань на глубину, достаточную для того, чтобы уничтожить опухоль.

Однако ученым известно, что существует так называемое окно прозрачности биологических тканей в ближнем инфракрасном (ИК) диапазоне спектра.

Свет ближнего ИК-диапазона спектра не представляет вреда для человека и способен проникать в глубину тканей нашего тела. Таким образом, нужно было создать «посредника», способного преобразовывать ИК-свет в фотоны синего и ультрафиолетового диапазона спектра, необходимые для активирования рибофлавина.

Наилучшими кандидатами на роль «посредника» выступили апконвертирующие наночастицы NaYF4:Yb3+:Tm3+, обладающие уникальными оптическими свойствами. Ионы лантанидов в наночастицах при последовательном поглощении квантов инфракрасного света переходят в метастабильные возбужденные состояния. В этом состоянии энергия, запасенная в наночастицах, при определенных условиях может безизлучательно передаваться молекулам рибофлавина, который, в свою очередь, нарабатывает активные формы кислорода, уничтожающие раковые клетки.

Ученые определили критический уровень рибофлавина, который нужно обеспечить в опухоли для того, чтобы ее можно было уничтожить. Оказалось, что необходимая концентрация рибофлавина составляет 30 микромолей на литр (с точки зрения биологии и медицины это достаточно много). На следующем этапе исследования нужно было понять: можно ли получить требуемую высокую концентрацию витамина в опухоли? Оказалось, что и это возможно.

«Рибофлавин, или витамин В2, является уникальным биологически активным веществом, играющим важную роль в поддержании здоровья человека. Дело в том, что у рибофлавина огромный окислительно-восстановительный потенциал: его производные входят в состав большого числа важнейших ферментов. Таким образом, рибофлавин играет важнейшую роль транспортера энергии в клетках», — подчеркивает Евгений Хайдуков.

Механизм накопления рибофлавина в раковых клетках остается до конца не ясным. Но, по-видимому, это связано с тем, что скорость деления раковых клеток намного выше, чем скорость деления здоровых клеток. То есть потребность в энергии у раковых клеток возрастает.

Именно это и приводит к тому, что они так «любят» витамин В2.

Используя этот механизм, можно обеспечить необходимую концентрацию рибофлавина в опухолевых тканях. Причем при его системном введении абсолютно отсутствует негативное воздействие на организм в целом, поскольку человеческий организм не накапливает рибофлавин, а любой его избыток легко выводится.

Ученые получили активный супрамолекулярный комплекс, содержащий рибофлавин и апконвертирущие наночастицы (нанофосфоры), которые запускают каскад реакций, приводящих к выделению активных форм кислорода и к уничтожению раковых клеток. Этот комплекс будет вводиться внутривенно.

Накопление супрамолекулярного комплекса в опухоли становится возможным благодаря EPR-эффекту. Он заключается в том, что опухоль уязвима из-за особенностей ее сосудистой системы. Когда опухоль развивается, клетки выбрасывают так называемые факторы роста в большом количестве, и поэтому сосуды, которые растут в опухоли, не успевают сформироваться правильно и обладают большим количеством дефектов. По словам ученого, их можно представить как «ржавые трубы с дырами». Из этих «дырок» супрамолекулярный комплекс может «выпасть» и остаться в опухоли. Поэтому фактически получается, что при вводе в кровоток препарата комплексы «выпадают» из сосудов, концентрируясь в опухоли.

Наличие в спектре фотолюминесценции комплекса линии на длине волны 800 нм, в дополнение к описанным возможностям, позволяет одновременно проводить оптическую визуализацию состояния опухолевых тканей. Что делает созданный учеными супрамолекулярный комплекс тераностическим агентом (обеспечивающим как диагностику, так и терапию).

«Пока исследования проводились на лабораторных мышах, которым была привита злокачественная опухоль человека — рак молочной железы. При однократном воздействии наблюдалось ремиссия заболевания и уменьшение объема опухоли более чем на 90%», — говорит Евгений Хайдуков.

Ученые планируют дальнейшее сотрудничество со специалистами из Российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина, которые являются соавторами представленной работы. Следующим шагом планируются доклинические испытания полученной методики.