В России разрабатывают препарат от рецидива агрессивной меланомы

Исполнителем работы является Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Блохина.

Меланома представляет собой наиболее агрессивную форму рака кожи. По данным ВОЗ, ежегодно в мире выявляется 132 тыс. новых случаев болезни. Для лечения меланомы применяется хирургическое вмешательство, лучевая и химиотерапия, но обычно после первичного удаления опухоли в большинстве случаев наступает рецидив.

Предыдущие исследования разных случаев меланомы показали, что опухоли на поздних этапах развития имеют механизмы избегания узнавания иммунной системой человека. Из-за этого иммунная система не может определить раковые клетки как чужеродные и уничтожить их. Новый подход заключается в том, чтобы выявить уникальные мутации, которые появились в раковых клетках конкретного пациента. Зная эти мутации, можно синтезировать неоантигены — короткие белки, которые идентичны участкам белков из опухолевой клетки, но отличаются от белков здоровых клеток.

Синтезированные неоантигены в виде вакцины вводятся пациенту после удаления первичной опухоли, и клетки иммунитета (Т-клетки) тренируются реагировать на них. Поэтому при появлении метастаз Т-клетки связываются с белками из раковых клеток, чтобы распознать и уничтожить их. Этот способ вместе с иммуностимулирующей терапией должен исключить возникновение рецидива.

— Именно эта стратегия была взята в основу создания нашей вакцины, — рассказал сооснователь компании «Ксивелью» Юрий Пеков. — Мы как подрядчик лаборатории трансгенных препаратов Национального медицинского исследовательского центра онкологии им. Н.Н. Блохина выполняем биоинформатическую часть. Сейчас создаем программу, которая предсказывает, какие именно неоантигены нужно вводить мышам, чтобы на них отвечали клетки иммунитета. Из примерно тысячи потенциальных неоантигенов с помощью методов биоинформатики и машинного обучения нужно выбрать двадцать, из которых хотя бы часть будет надежно связываться с Т-лимфоцитами. К октябрю будет сделан этот алгоритм и будут получены первые неоантигены, которые уже можно будет включить в вакцину для мышей.

Чтобы убедиться в состоятельности рабочей гипотезы, ученые вначале испытают вакцину на животных. Для этого заготовлены мыши чистой линии C57Bl/6. Все они имеют практически одинаковый геном, так как скрещиваются только с мышами той же линии.

Сначала мышам привьют клетки меланомы, чтобы искусственно смоделировать развитие настоящей опухоли. Потом будет прочитан геном (а точнее, экзом — не весь геном, а самые значимые его части) здоровой и опухолевой ткани каждой мыши. Эти последовательности нуклеотидов сравнят и найдут отличия, которые помогут выбрать наиболее вероятных кандидатов на роль неоантигенов для вакцины.

Испытание вакцины будет проходить уже на других мышах. Вакцину проверят на трех группах по 20–30 животных: контрольной (вкалывают только меланому), группе «лечение» (мыши вначале вкалывают опухоль, а потом вакцину и смотрят, сколько выжило по сравнению с контрольной группой) и группе «профилактика» (мышам вначале вкалывают вакцину, а потом — меланому).

— Здесь есть один нюанс, который состоит в том, что мы читаем геном одних мышей, а лечим других, — рассказала генеральный директор «Ксивелью» Дарья Яковишина. — Но так как используемые мыши и клетки меланомы являются генетически однородными, эксперименту это не помешает. В будущем, конечно, мы будем читать геном удаленной меланомы и здоровых тканей именно того пациента, которого собираемся лечить впоследствии.

По словам завгруппой генной иммуноонкотерапии Института биоорганической химии РАН Ирины Алексеенко, несколько неоантигенных вакцин против меланомы уже были испытаны и на животных, и на людях, но далеко не все из них продемонстрировали эффективность.

 — Результаты первого испытания неоантигенной вакцины на людях были опубликованы в 2015 году, исследование проводилось в США всего на трех пациентах с меланомой. Было показано, что такие вакцины могут влиять на течение болезни. В 2017 году уже исследователи из Германии отчитались о результатах применения неоантигенной вакцины у больных с меланомой: у девяти из 13 больных после лечения полностью исчезли опухолевые очаги и через год наблюдения не было обнаружено рецидива заболевания, — рассказала Ирина Алексеенко.

Однако, отмечает она, в ряде клинических испытаний применение неоантигенных вакцин не приводило к улучшению у онкологических больных. Это связано с тем, что эффективность таких вакцин зависит от того, насколько правильные неоантигены были выбраны и синтезированы учеными.

— Успешность вакцины, разрабатываемой нашими учеными, также будет зависеть от того, насколько им удастся подобрать и синтезировать правильный набор неоантигенов, способный активировать иммунный ответ против опухоли, — подчеркнула Ирина Алексеенко.

Разработка вакцины началась в апреле этого года. Ученые надеются дойти до клинических испытаний на людях в конце 2020 года. На начальном этапе расчетная стоимость вакцины для конкретного пациента составит 1,5 млн рублей, впоследствии возможно ее удешевление.

Исполнителем работы является Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Блохина.

Меланома представляет собой наиболее агрессивную форму рака кожи. По данным ВОЗ, ежегодно в мире выявляется 132 тыс. новых случаев болезни. Для лечения меланомы применяется хирургическое вмешательство, лучевая и химиотерапия, но обычно после первичного удаления опухоли в большинстве случаев наступает рецидив.

Предыдущие исследования разных случаев меланомы показали, что опухоли на поздних этапах развития имеют механизмы избегания узнавания иммунной системой человека. Из-за этого иммунная система не может определить раковые клетки как чужеродные и уничтожить их. Новый подход заключается в том, чтобы выявить уникальные мутации, которые появились в раковых клетках конкретного пациента. Зная эти мутации, можно синтезировать неоантигены — короткие белки, которые идентичны участкам белков из опухолевой клетки, но отличаются от белков здоровых клеток.

Синтезированные неоантигены в виде вакцины вводятся пациенту после удаления первичной опухоли, и клетки иммунитета (Т-клетки) тренируются реагировать на них. Поэтому при появлении метастаз Т-клетки связываются с белками из раковых клеток, чтобы распознать и уничтожить их. Этот способ вместе с иммуностимулирующей терапией должен исключить возникновение рецидива.

— Именно эта стратегия была взята в основу создания нашей вакцины, — рассказал сооснователь компании «Ксивелью» Юрий Пеков. — Мы как подрядчик лаборатории трансгенных препаратов Национального медицинского исследовательского центра онкологии им. Н.Н. Блохина выполняем биоинформатическую часть. Сейчас создаем программу, которая предсказывает, какие именно неоантигены нужно вводить мышам, чтобы на них отвечали клетки иммунитета. Из примерно тысячи потенциальных неоантигенов с помощью методов биоинформатики и машинного обучения нужно выбрать двадцать, из которых хотя бы часть будет надежно связываться с Т-лимфоцитами. К октябрю будет сделан этот алгоритм и будут получены первые неоантигены, которые уже можно будет включить в вакцину для мышей.

Чтобы убедиться в состоятельности рабочей гипотезы, ученые вначале испытают вакцину на животных. Для этого заготовлены мыши чистой линии C57Bl/6. Все они имеют практически одинаковый геном, так как скрещиваются только с мышами той же линии.

Сначала мышам привьют клетки меланомы, чтобы искусственно смоделировать развитие настоящей опухоли. Потом будет прочитан геном (а точнее, экзом — не весь геном, а самые значимые его части) здоровой и опухолевой ткани каждой мыши. Эти последовательности нуклеотидов сравнят и найдут отличия, которые помогут выбрать наиболее вероятных кандидатов на роль неоантигенов для вакцины.

Испытание вакцины будет проходить уже на других мышах. Вакцину проверят на трех группах по 20–30 животных: контрольной (вкалывают только меланому), группе «лечение» (мыши вначале вкалывают опухоль, а потом вакцину и смотрят, сколько выжило по сравнению с контрольной группой) и группе «профилактика» (мышам вначале вкалывают вакцину, а потом — меланому).

— Здесь есть один нюанс, который состоит в том, что мы читаем геном одних мышей, а лечим других, — рассказала генеральный директор «Ксивелью» Дарья Яковишина. — Но так как используемые мыши и клетки меланомы являются генетически однородными, эксперименту это не помешает. В будущем, конечно, мы будем читать геном удаленной меланомы и здоровых тканей именно того пациента, которого собираемся лечить впоследствии.

По словам завгруппой генной иммуноонкотерапии Института биоорганической химии РАН Ирины Алексеенко, несколько неоантигенных вакцин против меланомы уже были испытаны и на животных, и на людях, но далеко не все из них продемонстрировали эффективность.

 — Результаты первого испытания неоантигенной вакцины на людях были опубликованы в 2015 году, исследование проводилось в США всего на трех пациентах с меланомой. Было показано, что такие вакцины могут влиять на течение болезни. В 2017 году уже исследователи из Германии отчитались о результатах применения неоантигенной вакцины у больных с меланомой: у девяти из 13 больных после лечения полностью исчезли опухолевые очаги и через год наблюдения не было обнаружено рецидива заболевания, — рассказала Ирина Алексеенко.

Однако, отмечает она, в ряде клинических испытаний применение неоантигенных вакцин не приводило к улучшению у онкологических больных. Это связано с тем, что эффективность таких вакцин зависит от того, насколько правильные неоантигены были выбраны и синтезированы учеными.

— Успешность вакцины, разрабатываемой нашими учеными, также будет зависеть от того, насколько им удастся подобрать и синтезировать правильный набор неоантигенов, способный активировать иммунный ответ против опухоли, — подчеркнула Ирина Алексеенко.

Разработка вакцины началась в апреле этого года. Ученые надеются дойти до клинических испытаний на людях в конце 2020 года. На начальном этапе расчетная стоимость вакцины для конкретного пациента составит 1,5 млн рублей, впоследствии возможно ее удешевление.