Сенолитики — новый подход к вопросам старения и регенерации тканей

В процессе обсуждения статьи Японские учёные, возможно, нашли выключатель старения клеток человека переросшего в обсуждение и споры о механизмах биологического старения в целом (см. комментарии), наткнулся на необычный подход к омоложению/регенерации живых тканей о котором раньше не слышал. Думаю как и большинство читателей ГТ, т.к. тематика довольно новая и будет интересно с ней ознакомиться. Суть метода сводится к попытке целенаправленного избирательного уничтожения «стареющих» клеток организма, что приводит к их естественному замещению молодыми.

Как это работает? Всем профи в этой области или просто свободно владеющим английским и не боящимся длинных текстов стоит проследовать за более точным и подробным оригиналом соответствующей научной статьи: The Achilles’ heel of senescent cells: from transcriptome to senolytic drugs. И после прочтения при желании дополнить или поправить неточности в комментариях.
А далее вольный пересказ интересных моментов в моем изложении.

Новый подход связан с воздействием на процессы клеточного старения. По мере старения любого организма в нем накапливаются «стареющие» клетки (в русском пока более точного термина нет — в оригинале senescent cells), утратившие часть своих важных функций, в том числе способность размножаться путем деления (пролиферация). Это может происходить:

1. Из-за различных повреждений клеточных механизмов в следствии воздействия внешних неблагоприятных факторов, таких как воздействие свободных радикалов и других химических агентов, или например воздействия радиации.
2. Из-за внутренних причин, среди которых стоит выделить приближение к лимиту на максимально возможное количество циклов деления (Предел Хейфлика), что так же напрямую связано с разнообразными эффектами старения

Но при этом в таких клетках несмотря на их повреждения не активируются процессы апоптоза и за счет этого они сохраняются и накапливаются в организме в течении длительного времени.

Считается что значительное накопление подобных клеток наносит вред и является составной частью механизма старения организма в целом, т.к. помимо того что они являются ненужным «балластом», такие клетки выделяют в межклеточную среду различные воспалительные агенты неблагоприятно воздействующие и на окружающие их здоровые клетки, а так же являются промежуточной стадией в процессе развития некоторых видов рака. В наиболее старых и дряхлых организмах животных доля таких клеток доходит до 15%.

Исследование таких клеток и попытки воздействия на них проводились и раньше и показали, что их выборочное уничтожение способствует оздоровлению и некоторому омоложению организма в целом. Но раньше такие эксперименты проводились путем генной модификации клеточных культур или лабораторных животных (обычно мышей), а новый подход описанный в работе состоит в воздействии на уже взрослые не модифицированные организмы химическими препаратами и потенциально применим и к человеку.

В качестве такого препарата из протестированных учеными вариантов наибольшую эффективность показала комбинация из 2х уже известных: препарат Дазатиниб (продается как противоопухолевое средство под маркой Sprycel®) + Кверцетин (антигистамин)
И хотя такая такая комбинация оказалась не слишком эффективной на практике:

• воздействует только на некоторые типы клеток — пока доказана эффективность только на жировых и эндотелиальных клетках человека и стволовых клетках костного мозга мышей
• убивает только часть «старых» клеток этих типов — в зависимости от различных факторов % успешно уничтоженных клеток составлял от 30% до 70%
• в процессе так же убивает и некоторое количество здоровых клеток как побочный эффект

Но не смотря на это, даже такая небольшая очистка от старых клеток и последующее замещение освободившегося места новыми клетками приводила к существенным эффектам. Например:

• У старых мышей (для этого теста брались мыши старше 2 лет, что по мышиным меркам уже глубокая старость) всего через 5 дней после применения однократной дозы препарата наблюдалось значительное улучшение показателей сердечно-сосудистой деятельности, а так же снижался риск развития сердечно сосудистых заболеваний в последующем (а сердечно-сосудистые заболевания как мы знаем на данный момент являются ведущей причиной смертности у людей в большинстве развитых стран)
• У молодых мышей при воздействии на одну из задних лап высокими дозами радиации (10 Грей, для привыкших к старым единицам — это эквивалент примерно 1000 Рентген) после 12 недель с момента облучения наблюдались выраженные эффекты радиационного поражения — потеря окраски шерсти, снижение мышечной и нервных функций, которые контролировались через тесты на беговой дорожке в сравнении с контрольными мышами аналогичного пола и возраста из контрольной группы (тест показал снижение выносливости на ~30%). Но уже через 5 дней после однократного введения препаратов, выносливость восстанавливалась практически до уровня мышей не подвергавшихся воздействию радиации (см. на КДПВ — там представлены результаты как раз этого теста). Эффект сохранялся и через 7 месяцев после введения препаратов (т.е. до мышиной старости) — облученные но получившие лекарство не отличались от здоровых ровесников, тогда как у не получавших препараты проблемы с лапами сохранялись на всю жизнь, хоть и становились менее выраженными.
• Тесты на генетически модифицированных мышах с ускоренным старением (имитация прогерии) показали существенное замедление процессов старения и уменьшение вероятности развития различных заболеваний и нарушений связанных со старением

В заключении уже пару комментариев от меня. По-моему весьма интересные и обнадеживающие результаты, хоть сами по себе они может быть и не слишком впечатляют, но:
1. Можно ожидать гораздо более эффективных препаратов/методов удаления состарившихся клеток чем описанные Дазатиниб + Кверцетин, воздействующих на больший спектр типов клеток и с большей эффективностью (больше % уничтожения старых, меньше вредного воздействия на здоровые клетки). Вплоть до проектирования и создания специальных «белков-киллиров». Такое возможно уже сейчас — главное выявить «мишень», какой-то специфический клеточный признак присутствующий только в состарившихся клетках и отсутствующий в здоровых. А подобные признаки авторы этой статьи похоже уже частично «нащупали». Представленные результаты это лишь первый шаг в совершенно новом подходе к проблемам старения и регенерации.
2. В любом случае это не «таблетка от старости», а лишь способ чистки организма от состарившихся и поврежденных клеток. Он не столько увеличивает продолжительность жизни, сколько устраняет признаки и внешние симптомы эффектов старения т.е. продлевает период активности и улучшает показатели здоровья. Сами изначальные причины старения он не устраняет, так что наибольшие перспективы откроются при его совместном применении с методами направленными непосредственно на эти причины клеточного старения (такие например как активация теломеразы ), но неспособными при этом избавиться от уже состарившихся клеток.