Расшифрован молекулярный механизм кокаиновой зависимости

Исследователи из Медицинской школы Университета Джонса Хопкинса (США) выявили цепочку молекулярных сигналов, на которых основана кокаиновая зависимость. Группа Соломона Снайдера изучала сигнальную сеть, связанную с оксидом азота (NO), одной из самых известных биоактивных молекул, используемых клеткой. Оказалось, что кокаин заставляет NO взаимодействовать с ферментом глицеральдегидфосфатдегидрогеназой (GAPDH), после чего GAPDH уходит из цитоплазмы нейронов в клеточное ядро.

Фермент GAPDH обычно действует в цикле реакций, перерабатывающих сахара, но иногда, как несколько лет назад показала группа г-на Снайдера, он может направляться в ядро, где выполняет совсем другие функции. В зависимости от того, какие ещё сигнальные молекулы есть в клетке, GAPDH может или стимулировать рост нейронов, или, наоборот, включать апоптоз — программу смерти клетки. В малых дозах, как пишут исследователи в журнале Neuron, кокаин стимулирует работу нейронов, однако в больших дозах он через тот же GAPDH вызывает гибель клеток.

Эти результаты объяснили известную загадку кокаина, связанную с тем, что эффект от наркотика меняется в зависимости от его количества.

Однако на этом опыты не закончились. В руках исследователей была молекула CGP3466B, которая создавалась для того, чтобы нарушить взаимодействие между NO и GAPDH. Лет десять назад считалось, что эта молекула сможет предотвратить гибель нейронов, что сопровождает нейродегенеративные заболевания, однако в предварительных экспериментах препарат надежды врачей на подавление нейронного апоптоза не оправдал.

Эксперимент с кокаином заключался в том, что лабораторную крысу сажали в клетку с двумя комнатами, в одной из которых время от времени возникала порция наркотика. Когда у крысы вырабатывалась зависимость, она начинала больше времени проводить в том помещении, где появлялся кокаин. Но после обработки CGP3466B животное теряло интерес к этому «наркопритону», проводя примерно одно и то же время в обеих камерах клетки. То есть тяга к кокаину у крысы оказывалась подавленной.

Как говорят исследователи, им чрезвычайно повезло: лекарство от кокаина оказалось придумано раньше, чем им удалось расшифровать молекулярный механизм кокаиновой зависимости. CGP3466B не имеет побочных эффектов и срабатывает при очень небольших дозах; некоторые фармацевтические компании начали его производство, однако долго не могли понять, зачем это нужно, — первоначальных надежд, как уже было сказано, препарат не оправдал. Однако сейчас всё равно придётся провести масштабные клинические исследования, дабы на большой статистической выборке подтвердить как антикокаиновое действие CGP3466B, так и отсутствие у него побочных эффектов.

Если всё будет хорошо, наконец-то появится лекарство, избавляющее человека от наркотической зависимости (по крайней мере в отношении кокаина). Скорее всего, кокаиновая зависимость развивается несколькими молекулярно-клеточными способами, но тот, в котором участвуют NO и GABDH, видимо, допускает самое эффективное и безопасное терапевтические вмешательство.

Подготовлено по материалам Медицинской школы Университета Джонса Хопкинса.