Раскрыта тайна частых провалов клинических испытаний противораковых препаратов

Полногеномное секвенирование злокачественного новообразования одной из участниц клинических испытаний противоракового препарата позволило разобраться в причинах того, что показывавшие хорошие результаты в лабораторных условиях лекарства часто оказываются неэффективными при апробации их на людях. Выяснилось, что все дело в генетических мутациях в опухолях, от которых зависит чувствительность новообразований к конкретным препаратам. 23 августа результаты исследования опубликованы онлайн в журнале Science.

Большинство экспериментальных противораковых препаратов никогда не выходит на рынок из-за провала клинических испытаний, не оказав ожидаемого воздействия на злокачественные новообразования у абсолютного большинства пациентов. Тем не менее, всегда, как правило, среди участников испытаний оказывается один или несколько больных, на которых испытываемое лекарство оказывает ожидаемый эффект.

Пытаясь разрешить эту загадку, специалисты из нью-йоркского Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, где проходили неудачные клинические испытания препарата эверолимус (everolimus), предназначенного для борьбы с раком мочевого пузыря, занялись более пристальным изучением опухоли единственной пациентки, которой это лекарство помогло — у женщины была продолжавшаяся 2,5 года ремиссия, что, по словам возглавлявшего группу исследователей Дэвида Солита (David Solit), является беспрецедентным успехом для этой, чрезвычайно устойчивой к химиотерапии, разновидности рака.

Сначала группа Солита попыталась найти мутации в генах, кодирующих белок mTORC1, задействованный в росте новообразования и являющийся мишенью эверолимуса, что могло бы объяснить чувствительность опухоли к препарату, однако безуспешно. Затем образец тканей опухоли был отправлен для полногеномного секвенирования в лабораторию биоинформационных технологий Калифорнийского университета.

В итоге были найдены мутации в двух генах, NF2 и TSC1. Последний из генов привлек особое внимание авторов исследования — ранее его не связывали с mTORC1, однако было известно, что люди с врожденной мутацией в TSC1 (tuberous sclerosis complex 1) склонны к развитию доброкачественных опухолей. Мутации в TSC1 были затем найдены в геномах новообразований четырех участников тех же признанных неудачными клинических испытаний эверолимуса, опухоли которых под действием препарата сократились в размерах. При этом аналогичная мутация была обнаружена в опухоли только одного из группы пациентов, которым эверолимус не помог.

Теперь Солит и его команда планируют отобрать больных раком мочевого пузыря с TSC1-мутацией в геноме опухоли, чтобы продолжить тестирование эверолимуса и других препаратов, у которых в качестве мишени выступает mTORC1, на этих пациентах.

По мнению Солита, этот подход необходимо теперь применять во время всех клинических испытаний противораковых лекарственных средств. Полная расшифровка генома опухоли позволит выявить генетические изменения, обуславливающие чувствительность к препарату в каждом конкретном случае. Кроме того, достигнутое понимание причин провала клинических испытаний дает новый шанс перспективным препаратам, ранее отвергнутым из-за их неэффективности при апробации на людях.

Полногеномное секвенирование злокачественного новообразования одной из участниц клинических испытаний противоракового препарата позволило разобраться в причинах того, что показывавшие хорошие результаты в лабораторных условиях лекарства часто оказываются неэффективными при апробации их на людях. Выяснилось, что все дело в генетических мутациях в опухолях, от которых зависит чувствительность новообразований к конкретным препаратам. 23 августа результаты исследования опубликованы онлайн в журнале Science.

Большинство экспериментальных противораковых препаратов никогда не выходит на рынок из-за провала клинических испытаний, не оказав ожидаемого воздействия на злокачественные новообразования у абсолютного большинства пациентов. Тем не менее, всегда, как правило, среди участников испытаний оказывается один или несколько больных, на которых испытываемое лекарство оказывает ожидаемый эффект.

Пытаясь разрешить эту загадку, специалисты из нью-йоркского Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, где проходили неудачные клинические испытания препарата эверолимус (everolimus), предназначенного для борьбы с раком мочевого пузыря, занялись более пристальным изучением опухоли единственной пациентки, которой это лекарство помогло — у женщины была продолжавшаяся 2,5 года ремиссия, что, по словам возглавлявшего группу исследователей Дэвида Солита (David Solit), является беспрецедентным успехом для этой, чрезвычайно устойчивой к химиотерапии, разновидности рака.

Сначала группа Солита попыталась найти мутации в генах, кодирующих белок mTORC1, задействованный в росте новообразования и являющийся мишенью эверолимуса, что могло бы объяснить чувствительность опухоли к препарату, однако безуспешно. Затем образец тканей опухоли был отправлен для полногеномного секвенирования в лабораторию биоинформационных технологий Калифорнийского университета.

В итоге были найдены мутации в двух генах, NF2 и TSC1. Последний из генов привлек особое внимание авторов исследования — ранее его не связывали с mTORC1, однако было известно, что люди с врожденной мутацией в TSC1 (tuberous sclerosis complex 1) склонны к развитию доброкачественных опухолей. Мутации в TSC1 были затем найдены в геномах новообразований четырех участников тех же признанных неудачными клинических испытаний эверолимуса, опухоли которых под действием препарата сократились в размерах. При этом аналогичная мутация была обнаружена в опухоли только одного из группы пациентов, которым эверолимус не помог.

Теперь Солит и его команда планируют отобрать больных раком мочевого пузыря с TSC1-мутацией в геноме опухоли, чтобы продолжить тестирование эверолимуса и других препаратов, у которых в качестве мишени выступает mTORC1, на этих пациентах.

По мнению Солита, этот подход необходимо теперь применять во время всех клинических испытаний противораковых лекарственных средств. Полная расшифровка генома опухоли позволит выявить генетические изменения, обуславливающие чувствительность к препарату в каждом конкретном случае. Кроме того, достигнутое понимание причин провала клинических испытаний дает новый шанс перспективным препаратам, ранее отвергнутым из-за их неэффективности при апробации на людях.