Рак и старение: две стороны одной медали
Взаимоотношения между раком и старостью сложно назвать однозначными. Старение считают основным фактором риска для развития опухолей и одновременно с тем главной стратегией защиты от них. Но это противоречие исчезает, если представить себе, что старость и рак, как доктор Джекил и мистер Хайд, не полные противоположности, а одно и то же.
Темную сторону клеточной души искоренить невозможно: каждая мирная клетка в организме стремится захватить максимальное количество ресурсов. Всеобщее благоденствие длится до тех пор, пока один из равных случайным образом не становится сильнее прочих. За редкими исключениями, опухоли встречаются у всех многоклеточных организмов, от растений и грибов до «бессмертных» гидр и голых землекопов. И вне зависимости от того, в каком именно клеточном «государстве» что-то идет наперекосяк, все раковые клетки нарушают пять основных правил мирного сосуществования.
- Демографический контроль. Опухолевые клетки глухи к упрекам соседей и продолжают размножаться, невзирая на тесноту в ткани. Иногда они даже выделяют факторы роста — сигнальные вещества, стимулирующие деление, и поливают ими сами себя.
- Кодекс чести. Клеточный социопат не способен признать свои ошибки и добродетельно покончить с собой, поняв, что зашел слишком далеко. В клетках опухоли отключены механизмы программируемой клеточной гибели (апоптоза) или слишком сильны противоапоптотические сигналы.
- Правила общепита. У раковых клеток часто повреждены митохондрии, а это верный путь к апоптозу. Чтобы их не травмировать дополнительно, злокачественные клетки переходят на питание «продуктами быстрого приготовления», то есть глюкозой. Из нее можно быстро получить энергию в обход митохондрий и кислородного дыхания, а кислорода в опухоли тоже хватает не всегда. Но такое «питание на бегу» малоэффективно, поэтому глюкозы нужно много, гораздо больше, чем положено среднестатистическому гражданину. И, в соответствии с принципом «каждому — по потребностям», жулик превращается в бездонную пасть для глюкозы, объедая своих соседей.
- Разделение труда. В тканях взрослого организма бездельников не любят: клетка либо специализирована и работает на общее благо, либо размножается и получает профессию, либо сидит в декрете и готовится оставить потомство. Однако «декретники» — стволовые клетки, освобожденные от необходимости работать, не пользуются и другими общественными благами: не растут и практически не едят. Раковые клетки пытаются совмещать все эти статусы: они отдыхают, как стволовые, размножаются, как клетки-предшественники, и едят, как настоящие работяги.
- График уборки. Как бы ни строились отношения между клетками в ткани, они живут в общем пространстве — внеклеточном матриксе, которое необходимо держать в чистоте. Матрикс — это что-то вроде большой паутины с нишами под отдельные клетки. Чем длиннее белковые нити, из которых она сплетается, тем прочнее ткань и стабильнее жизнь: чувство опоры позволяет клеткам выживать, а белковый барьер запрещает иммунной полиции развернуть в ткани боевые действия. Поэтому обитатели паутины то и дело переваривают сломавшиеся белки и выделяют новые. Обжоры же, напротив, растворяют матрикс, который мешает им передвигаться и расселять своих отпрысков.
Пять столпов цивилизованного клеточного общества и пять обходных путей, которые используют раковые клеткиC. Athena Aktipis et al. / Philosophical Transactions of the Royal Society B / CC BY 4.0
Теперь представим себе, что в стройных клеточных рядах завелся потенциальный вредитель. Он еще не начал обманывать систему и никому всерьез не навредил, но уже высказывает крамольные мысли, например о большой семье и десятках детей, как две капли воды похожих на отца.
Самый простой способ усмирить его порывы — запретить размножаться, сдать в монастырь, как опозорившую род девицу. На молекулярном уровне «монастырь» выглядит как два белка, р16 и р21, которые намертво связывают белки, запускающие размножение клетки, и соответствующие им гены. Этого вполне достаточно, чтобы распоясавшийся гражданин перестал угрожать существованию организма.
И вот мы заблокировали в подозрительной клетке программу деления. Теперь перед нами стерильный гражданин, не утративший, впрочем, своих наглых замашек: по-прежнему не хочет работать, охоч до глюкозы, мусорит направо и налево и отказывается умирать.
В этом описании несложно узнать типичную старую клетку. Старость на клеточном уровне не столько признак возраста организма, сколько набор специфических свойств. Старые клетки точно так же, как и раковые, предпочитают глюкозу любой другой еде, не поддаются апоптозу, теряют свои прежние функции, зато выделяют белки, запускающие в ткани воспаление и перестройку, то есть фактически ее разрушают.
Сходство преступников со стариками оказывается настолько сильным, что даже лекарства на них действуют одни и те же.
Большинство сенолитиков (препаратов против старых клеток), которые сегодня проходят клинические испытания, получены на основе давно известных противоопухолевых средств.
Опухолевая клетка, безусловно, достаточно несимпатичный персонаж, этакий мистер Хайд, который позволяет себе то, что нельзя другим. Но при детальном рассмотрении старая клетка оказывается не сильно лучше. Зарвавшиеся обжоры, по сути, предаются вольной клеточной жизни, мечту о которой лелеет каждый второй порядочный гражданин. А старая клетка отличается от них лишь тем, что способна вовремя, как совестливый доктор Джекил, распознать в себе нехорошие изменения и употребить остаток своей воли на то, чтобы решить эту проблему самостоятельно.
Персонаж Стивенсона принимал волшебную сыворотку, чтобы вернуть себя на путь истинный и не дать волю низменным инстинктам. Внутрь каждой клетки тоже заложено несколько механизмов самодисциплины. Самый известный из них — теломеры, концевые участки ДНК, мерило клеточных репродуктивных способностей. С каждым делением они становятся все короче, а достигнув критической длины, останавливают размножение клетки, и наступает репродуктивное старение.
Это не самый надежный способ защититься от вспышки преступности — клеточный Хайд успевает произвести на свет первые несколько поколений потомства, — но, пожалуй, самый экономный. В конце концов, «попытка рака» может провалиться и сама по себе — большинство клеток с онкогенными мутациями так и не становятся опухолью, а кончают с собой, не сумев принять изменения в своем мировоззрении, то есть многочисленные поломки в ДНК. И только когда очередная попытка создать государство в государстве начинает проявлять признаки успеха, вступает в игру механизм репликативного старения и оказывается, что длины теломер на то, чтобы устроить себе полноценную суверенность, бунтарям уже не хватает.
Иногда клетки спохватываются раньше — на том этапе, когда в них только зарождаются мысли о господстве над миром. Чтобы клетка стала раковой, в ее голове должно зародиться сразу несколько крамольных идей, то есть онкогенных мутаций. Это может быть мутация в гене теломеразы — фермента, продлевающего репродуктивные возможности бунтаря, а также поломки в генах, контролирующих деление и смерть клетки, — онкогенах. Но если молодой сепаратист двигается по своему пути робкими шажками, набирая ключевые мутации по одной, то иногда успевает опомниться — онкоген-индуцированное старение становится ответом на чрезмерную активность генов, стимулирующих размножение.
Самые предусмотрительные и законобоязненные граждане отправляются в добровольное изгнание еще задолго до проявления крамольных интенций. Так работает стресс-индуцированное старение: клетка перестает размножаться в ответ на действие токсинов, радиации, перепадов температуры и прочих стрессовых факторов. Каждый из них может привести к мутациям в ДНК, а значит, имеет смысл обезопасить себя заранее, при первых признаках душевной нестабильности.
Однако это не значит, что в отсутствие стрессов, нехороших мыслей и чьего-то «освободительного движения» по соседству клетки предаются идиллическому сосуществованию. Если мы посмотрим на то, что происходит в тканях человека с возрастом, то увидим, что порядочные граждане все чаще вредничают.
С возрастом в тканях копятся подозрительные личности, которые хуже работают, реже умирают и больше едят. Чаще всего они не заявляют о своих притязаниях на гегемонию, а остаются простыми жуликами, слегка паразитирующими на своих честных соседях.
Причиной такого расслоения в ткани становится опять же конкуренция. В течение жизни каждая клетка приобретает набор уникальных мутаций. Некоторые из них случайным образом дают ей небольшое преимущество — например, позволяют чуть меньше работать и слабее реагировать на сигналы от соседей. Обленившиеся клетки оставляют больше потомков в ткани, чем честные и работящие, и потому с возрастом начинают доминировать. У этой кажущейся деградации общества есть свои плюсы: ярых сепаратистов в такой ситуации образуется меньше. Зачем, действительно, разводить сыр-бор, если можно и так безнаказанно подворовывать у соседей? Опухолевые клетки — продукт жесткой тканевой конкуренции, это те граждане, которым приходится ломать систему, чтобы удовлетворить свои потребности. «Ленивые» мутантные клетки — это промежуточные победители в конкурентной борьбе, у которых нет стимула двигаться дальше и становиться еще зловреднее.
Диаграмма с тремя возрастами и распределением мутантных клонов в тканиKelly C. Higa, James DeGregori / Aging Cell / CC BY 4.0
Доктор Джекил не перестал превращаться в мистера Хайда, когда понял, на какие мерзости тот способен. Вместо этого он спонсировал свое гнусное альтер-эго деньгами и пускал его в свой дом. Старые клетки похожим образом поддерживают существование опухоли: они выделяют факторы роста, которые стимулируют размножение гнусных типов, и расщепляют межклеточное вещество, позволяя тем расползаться по округе. Поэтому, в частности, риск развития опухолей растет с возрастом: ткани становятся менее устойчивы к преступным сговорам стариков с бандитами. В свою очередь, раковые клетки осложняют жизнь окружающим и подвергают их стрессам, отчего те быстрее стареют. В этом смысле опухоли не только являются следствием старения, но и ускоряют его дополнительно. Не спасает даже противоопухолевая терапия: массовые убийства клеток в организме не способствуют омоложению выживших и пациенты, пережившие онкологические болезни, часто оказываются сильно старше биологически, чем были до лечения.
Старость и рак долгое время идут по жизни рука об руку. И только в почтенном возрасте, после 70 лет, частота возникновения опухолей снижается, а у долгожителей (100 лет и больше) их почти совсем не обнаруживают.
Этому феномену можно придумать разные объяснения. Например, можно предположить, что после определенного возраста люди реже обращаются ко врачам и ищут у себя новые заболевания, потому что им хватает и старых. Или можно представить себе, что в какой-то момент у организма заканчиваются ресурсы — делящихся клеток становится меньше, а воспаление, напротив, усиливается — и воровство перестает быть выгодным. Но может быть и такое, что все, у кого был повышен риск развития опухоли, уже погибли (или вылечились) от них раньше, и на плаву остались только самые стойкие.
Заболеваемость раком в группах разного возраста
Стратегия борьбы и профилактики преступности, которую избрал наш организм, безусловно, довольно экономна, но, кажется, заведомо проигрышная. С возрастом ткани полнятся маргиналами: кто-то из них социально опасен, кто-то — в целом безвреден, но ни один не приносит непосредственной пользы организму. Ни мафиози, ни смиренные бесплодные старики, ни ленивые тунеядцы не улучшают благосостояние государства. А оно тем временем продолжает бороться с угрозой распада, принося в жертву своих граждан. Рано или поздно граждане заканчиваются, и вместе с этим заканчивается и жизнь государства. Зато, если все проходит успешно, оно умирает непокоренным, не поддавшись внутренним врагам, как доктор Джекил, которому повезло умереть доктором Джекилом.
