Прионы наследуют конформацию

Наследуемые признаки живого организма, как оказалось, могут передаваться не только в виде генетической информации ДНК, но и напрямую в белках. Исследование белковой наследственности может пролить свет на функционирование особых возбудителей болезней человека и животных – прионов, рассказала «Газете.Ru» автор исследования прионов дрожжей, биолог из Санкт-Петербурга Людмила Миронова.

Все свойства (признаки) живых организмов определяются генами. Изменение признаков происходит в результате изменений (мутаций) генов. Это связано с тем, что в ДНК, из которой состоят гены, особым образом «записана» информация о структуре белков и РНК – основных молекул, выполняющих клеточные функции. При делении мутантной клетки дочерние клетки получают мутантную копию гена; так происходит наследование измененных признаков. Закономерности наследования мутаций подчиняются определенным правилам, известным как менделевские закономерности. Эта истина непреложна и не подлежит сомнению, однако, как выяснилось в последние годы, она нуждается в существенном дополнении. Это дополнение связано с изучением некоторых признаков у модельного генетического объекта – дрожжей-сахаромицетов (известных в быту как пекарские дрожжи).

Ценность дрожжей как генетического объекта связана с тем, что, с одной стороны, это одноклеточный организм; с другой стороны, дрожжевая клетка по своей организации очень похожа на клетки высших организмов, в том числе человека. Достаточно сказать, что из 24 тысяч генов, из которых состоит геном человека, около 2 тысяч генов сходны с генами дрожжей по структуре и функциям.

Прекрасная генетическая изученность дрожжей позволила показать, что появление и наследование некоторых признаков невозможно объяснить в рамках классических представлений. Частота их возникновения на несколько порядков превышает частоту возникновения мутаций, обработка клеток некоторыми химическими агентами в очень низких концентрациях «излечивает» их (т. е. они возвращаются в нормальное состояние), однако это излечивание обратимо – изменение возникает вновь. Наследование этих признаков в ряду клеточных поколений не соответствует менделевским закономерностям.

Объяснение их природы первым предложил американский генетик Рид Викнер в 1994 году. Он предположил, что

эти признаки определяются не мутациями в ДНК, а особым конформационным изменением белковых молекул, поддерживаемым автокаталитически, что и определяет возможность их наследования.

Аналогом белковых наследственных детерминантов являются прионы млекопитающих – особый класс инфекционных агентов, чисто белковых, в отличие от вирусов, не содержащих нуклеиновых кислот, возбудители таких нейродегенеративных заболеваний, как «коровье бешенство», болезнь Крейцфельда-Якоба у человека и др. Прионы поражают клетки организма именно за счет разрушения «правильной» трехмерной структуры ДНК, изменения ее конформации. В основе прионного превращения белков дрожжей и млекопитающих лежат сходные преобразования структуры белковой молекулы. Гипотеза Викнера касалась всего двух прионных наследственных детерминантов, известных в то время. В последующие годы у дрожжей было найдено еще пять прионов, один прион был обнаружен у плесневого гриба подоспоры.

Постепенно становилось ясно, что прионная (белковая) наследственность у низших организмов не является чем-то исключительным. Более того, стали высказываться идеи, согласно которым прионное превращение белков позволяет клеткам приспосабливаться к меняющимся условиям существования дрожжей более эффективно, чем это происходит, благодаря классическому механизму, связанному с возникновением мутаций и последующим естественным отбором. В случае белковой наследственности изменение свойств клетки происходит без изменения ее генетического материала, то есть оно обратимо. Понятно, однако, что для более полного представления о механизмах белковой наследственности и роли, которую она играет в жизни клеток низших, а возможно, и высших организмов, необходимы поиск и характеристика новых прионов дрожжей. Поэтому дрожжевая «прионология» представляет собой сейчас бурно развивающийся раздел генетики.

Около 10 лет назад на кафедре генетики и селекции Санкт-Петербургского государственного университета в нашей группе был обнаружен неизвестный ранее наследственный детерминант, генетические свойства которого позволяли предполагать, что он также имеет прионную природу. Появление этого детерминанта сопровождалось изменением свойств дрожжевой клетки, прежде всего «исправлением» специфических дефектов, вызванных мутациями, нарушающими один из этапов биосинтеза белка. Подробное описание этих свойств было опубликовано в журнале Genetics в 2002 году.

Однако для доказательства прионной природы детерминанта нужно было установить, какой белок превращается в прион в данном случае.

Это сложная работа, связанная с чрезвычайно трудоемким исследованием дрожжевого генома, причем успех такой работы не гарантирован. Тем не менее соответствующий белок был найден. Им оказался один из белков, регулирующих работу генов. Интересно, что под контролем этого белка находится около 10% всех генов дрожжей, то есть он выполняет глобальные регуляторные функции. В совокупности с данными о других белках дрожжей, способных превращаться в прионы, это подтверждает гипотезу о том, что прионизация белков может представлять собой существенный механизм регуляции клеточных функций.

Посвященная этому открытию работа, опубликованная в последнем выпуске Proceedings of National Academy of Sciences, полностью выполнена на базе кафедры генетики и селекции СПбГУ. На разных этапах в ней участвовали студенты и аспиранты кафедры, но, к сожалению, список учреждений, в которых многие из них трудятся ныне (в статье указывается present address автора, если он изменился – примечание «Газеты.Ru»), – это Швейцарская высшая техническая школа Цюриха, университеты Швеции и США – является ярким примером продолжающейся «утечки мозгов» из нашей страны.

Пока то, что мы знаем о белковой наследственности, имеет в основном теоретическое значение

(хотя дрожжевые прионы используются для моделирования прионных заболеваний млекопитающих). Однако не стоит забывать, что мы находимся в самом начале пути ее изучения. Нельзя исключить, что дальнейшее накопление информации о белковой наследственности не только изменит наши представления о процессах, происходящих в клетках, но и позволит использовать эту информацию для решения прикладных задач.