Почему лекарства от диабета по-разному действуют на рак

Одно из самых распространённых антидиабетических лекарств, метформин, помогает не только от диабета, но и от рака, однако учёные до сих пор плохо представляют себе, как ему удаётся подавлять рост опухоли. Известно, что антионкогенное действие этого средства связано с митохондриями, и одно из объяснений его эффекта состоит в том, что метформин подавляет появление кислородных радикалов, которые могли бы повредить ДНК и спровоцировать тем самым новые мутации.

Но как всё-таки метформин работает в митохондриях? С этим оставались неясности. Кроме того, он помогал не всем пациентам, а лишь некоторым, и поэтому исследователям очень хотелось узнать, можно ли как-то заранее предсказать индивидуальный эффект от препарата. Что опять же требует глубоко понимания его антионкогенного действия…

Вероятно, это самое глубокое понимание мы получим от результатов, продемонстрированных специалистами из Института Уайтхеда (США), которые экспериментировали с раковыми клетками, выращивая их на питательной среде с низким уровнем глюкозы. Как пишут в Nature Дэвид Сабатини (David M. Sabatini) и его коллеги, из тридцати линий раковых клеток большинство никак не почувствовало недостаток глюкозы, некоторые же затормозились в росте, а другие, наоборот, ускорили его.

Чтобы понять, почему некоторые злокачественные клетки пострадали от невысокого уровня глюкозы, исследователи проанализировали их гены, влияющие на стрессовую реакцию. Среди этих генов оказались те, от которых зависит транспорт глюкозы и окислительное фосфорилирование — один из этапов протекающего в митохондриях энергетического метаболизма, при котором образуются энергетические молекулы АТФ.

По словам учёных, определённые мутации в этих генах заставляют митохондрии в нормальных условиях работать так, как будто глюкозы вокруг избыток; если же уровень глюкозы падает ниже нормального, то митохондрия становится похожа на завод, который пытается сохранить ускоренный темп работы при отсутствии сырья. То есть у некоторых раковых клеток митохондрии не могут подстроиться под реальные условия, что приводит к их быстрому износу и выведению из строя энергетической системы клетки. Ну а гипогликемические лекарства типа метформина (называемые бигуанидами) как раз и действуют на опухоли, которым не повезло с мутациями в энергетических генах митохондриальной ДНК.

Авторы работы проверили свои предположения на 13 линиях клеток, у которых были проблемы с утилизацией глюкозы. По сравнению с обычными раковыми клетками они оказались в 5–20 раз более чувствительными к фенформину, ещё одному лекарству, по действию схожему с метформином, но более мощному. Следовательно, опухоли, которые развивались у мышей из таких клеток, тоже легко подавлялись гипогликемическим средством.

В общем, удалось понять, от чего зависит действие антидиабетического препарата на рак. Ключевым признаком тут будет ситуация со снабжением митохондрий глюкозой и с её переработкой. (Действительно, коль скоро сами антидиабетические лекарства вмешиваются в глюкозный обмен, то и их влияние на рак тоже должно быть как-то с этим связано.) На практике это означает, что мы можем точно определить, против какого онкозаболевания следует применить метформин. Для этого нужно лишь заглянуть в геном митохондрий клеток опухоли.

Подготовлено по материалам Института Уайтхеда. Изображение на заставке принадлежит Shutterstock.