Острые респираторные вирусные инфекции: принципы и практика лечения и профилактики

Кареткина Г.Н.
к.м.н, член Российского общества инфекционистов, заслуженный врач России , доцент МГМСУ им. А.И. Евдокимова, кафедра инфекционных болезней и эпидемиологии.

Заболеваемость ОРВИ, включая грипп, сохраняется на высоком уровне, с ежегодным повышением в осеннее-зимний период. В последние эпидсезоны наблюдается одновременная циркуляция некоторых типов и подтипов вируса гриппа А, включая пандемический штамм. В настоящее время среди ОРВИ чаще всего регистрируются парагирипп, адено- и респираторно-синцитиальная инфекции. Для лечения и профилактики ОРВИ и гриппа используются препараты различных групп, среди которых существенное преимущество имеют индукторы интерферона. К числу последних относится оригинальный отечественный препарат КАГОЦЕЛ, клиническими показаниями для применения которого являются профилактика и лечение гриппа и других ОРВИ у взрослых и детей с 3-х лет.

     Острые респираторные вирусные инфекции, включая грипп — неизменные спутники человека, представляющие не только медицинскую, но и социальную проблему. В России в  структуре всех инфекционных заболеваний   на их долю приходится 90-95%. Заболеваемость ОРВИ повышается ежегодно в осенне-зимний период.  В последние эпидсезоны наблюдается одновременная циркуляция некоторых типов и подтипов вируса гриппа А, включая пандемический штамм. В частности, в эпидсезоне 2013-2014гг в РФ по данным лабораторного мониторинга за гриппом   и ОРВИ в структуре идентифицированных  вирусов гриппа в целом по стране доля вируса гриппа A/H3N2 cоставила 47,2%, вируса гриппа A/H1N1 pmd —  44,9%, типа B- 7.8%. На протяжении всего эпидсезона среди других возбудителей ОРВИ чаще остальных выделялись вирусы парагриппа, адено- и РС-вирусы. 25.09.2014г. Роспотребнадзор объявил, что в России начался эпидемический сезон гриппа   и ОРВИ, однако существенное повышение заболеваемости ожидается не ранее второй половины января 2015г.

     Современная  медицина располагает   средствами специфической профилактики гриппа — вакцинами, в том числе отечественными. На эпидемический сезон 2014-2015гг. для стран Северного полушария Всемирная организация здравоохранения рекомендовала следующий штаммовый состав противогриппозных вакцин:

-A/California/7/2009(H1N1)
-A/Texas/50/2012 (H3N2)
-B/Massachusetts/2/2012

     Несомненные достоинства имеющихся противогриппозных  вакцин не избавляют от необходимости ежегодной иммунизации населения, что связано с постоянной мутационной изменчивостью вируса гриппа, появлением  подтипов с новой антигенной специфичностью. Однако даже при полном совпадении  между предлагаемым ВОЗ штаммовым составом вакцин на грядущий эпидсезон   и реально циркулирующими вариантами, профилактическая эффективность вакцинации не превышает 80%.

       Обеспокоенность мирового медицинского сообщества вызывают случаи инфицирования людей высокопатогенными вирусами гриппа птиц А (H5N1) и (H7N9), которые не включены в состав вакцин. В настоящее время ВОЗ рассматривает  эти субтипы как обладающие наибольшим пандемическим потенциалом.

     Как известно, в  общей структуре ОРВИ  даже в период эпидемии на долю гриппа приходится не более  15-30%.  Между тем количество возбудителей ОРВИ исчисляется несколькими сотнями, а вакцин против них до  настоящего времени не существует. Кроме хорошо известных возбудителей ОРВИ (аденовирусов, вирусов парагриппа и респираторно-синцитиальных, риновирусов) и относительно недавно открытых  мета- и бокавирусов, особую тревогу вызывает  новый патоген, прежде не встречавшийся у человека и получивший название коронавирусближневосточного респираторного синдрома (БВРС-КоВ). Этот вирус может вызвать тяжелую острую респираторную инфекцию — ТОРИ. 16 октября 2014г.  ВОЗ проинформировала о 877 лабораторно подтвержденных случаях инфицирования людей  БВРС-КоВ в мире, из которых, по меньшей мере, 317 закончились смертельным исходом.

     Роспотребнадзор  осуществляет мониторинг случаев заболеваний людей, обусловленных новыми респираторными вирусами. 10 сентября 2014 г. Соединенные Штаты Америки информировали  ВОЗ о вспышке тяжелого респираторного заболевания, ассоциирующегося с энтеровирусом D68 (ЭВ D68). По состоянию на 16 сентября 2014 г. поступили сообщения о 130 лабораторно подтвержденных случаях ЭВ D68 .   В число симптомов ЭВ D68 входят высокая температура тела, насморк, кашель и боли в теле и мышцах. Лица с  бронхиальной  астмой или другими респираторными  заболеваниями могут быть особенно подвержены тяжелому течению инфекции, вызванной ЭВ D68.

     Недавно британские ученые выяснили, какие биологические механизмы служат причиной более частых обострений астмы у людей с острыми респираторными заболеваниями. Важное значение в этих процессах имеет интерлейкин-25. По данным ВОЗ в мире насчитывается около 235 миллионов человек, больных астмой. Среди детей это одно из самых распространенных хронических заболеваний .Вирусные инфекции вызывают от 80% до 90% всех обострений заболевания, и чаще всего такие инфекции вызваны риновирусами, которые повышают выработку интерлейкина-25. Противовирусная терапия поможет предотвратить осложнения астмы при ОРВИ.

     Многие ОРВИ хорошо известны практическим врачам, однако зачастую  трудно клинически с уверенностью диагностировать ту или иную ОРВИ у конкретного больного, тем более что нередко (около 30%) имеет место смешанная инфекция (например, грипп и парагрипп и др. сочетания).  Однако в большинстве  субъектов РФ остается не решенным вопрос организации диагностических исследований по этиологической расшифровке заболеваний гриппом и ОРВИ на базе клинических лабораторий ЛПО, особенно в поликлиниках. Вследствие этого  зачастую, особенно в амбулаторных условиях, устанавливается клинический диагноз ОРВИ без этиологической расшифровки. Из вышеизложенного следует, что в распоряжении клиницистов должны быть препараты, одинаково эффективные для профилактики и лечения как гриппа, так и других острых респираторных вирусных инфекций.

Классический сезонный грипп отличается от прочих ОРВИ внезапным началом, высокой температурой тела и выраженной интоксикацией (головная боль, головокружение, боль в глазных яблоках, нарастающая  слабость, ломота в мышцах и суставах и т.д.) с первых же часов заболевания, неярким катаральным синдромом (за счёт, прежде всего, трахеита) в виде сухого кашля, заложенности носа, першения в горле. При осмотре больного отмечаются гиперемия кожи и одутловатость лица, склерит, конъюнктивит, возможен цианоз губ. Геморрагический синдром проявляется в виде носовых кровотечений (иногда обильных, повторных, продолжительных), появления петехий на коже и слизистых оболочках. Продолжительность лихорадочного периода при неосложненном течении гриппа обычно не превышает 5-ти дней. Существенное значение в патогенезе гриппа имеет способность возбудителя подавлять клеточный иммунитет и продукцию интерферона, что нередко приводит к присоединению вторичной бактериальной инфекции.

     Аденовирусная инфекция характеризуется сочетанием лихорадки, фарингита и конъюнктивита, парагрипп — охриплостью в связи с преимущественным поражением гортани (у детей возможен круп), респираторно-синцитиальная инфекция — упорным длительным кашлем, риновирусная — ринореей.  В отличие от гриппа, интоксикация при этих ОРВИ  преимущественно умеренная или слабая, на первый план выступает катаральный синдром.

     Больные с легкой и большинство больных среднетяжелой формами гриппа  могут лечиться на дому при отсутствии осложнений и сопутствующих заболеваний, отягощающих его течение (избыточная масса тела, болезни сердечно-сосудистой и эндокринной систем, ХОБЛ и БА, хроническая алкогольная интоксикация и др.).

     Пациенты с тяжелой и гипертоксической формами подлежат незамедлительной госпитализации.

Синдромальными показаниями к госпитализации в инфекционную больницу являются:

— Гипертермия
— Нарушение сознания
— Судороги
— Многократная рвота
— Менингеальный и/или геморрагический синдром
— Дыхательная и /или сердечно — сосудистая недостаточность

На исход заболевания   при тяжелых и осложненных случаях гриппа  влияет  своевременность диагностики  и лечения.

В отличие от сложившихся представлений о более лёгком течении ОРВИ по сравнению с гриппом, в последнее время мы наблюдали тяжёлые формы аденовирусного заболевания, парагриппа, респираторно-синцитиальной инфекции, в том числе с летальным исходом у взрослых, что диктует необходимость проведения противовирусной терапии не только при гриппе, но и при других ОРВИ.

В настоящее время для лечения и профилактики гриппа и других ОРВИ используются противовирусные препараты нескольких групп, cреди которых:

— Ингибиторы нейраминидазы (Осельтамивир, Занамивир)
— Интерфероны (Альфарон, Гриппферон, Ингарон, Виферон и др.)
— Индукторы интерферонов (Циклоферон, Амиксин, Кагоцел и др.)
— Арбидол
— Ингавирин
— Анаферон, Эргоферон

Применявшиеся до недавнего времени для лечения и профилактики гриппа А  блокаторы ионного канала (Ремантадин, Альгирем)  назначать не следует, т.к. подавляющее большинство циркулирующих в настоящее время вирусов гриппа к нему резистентны, а на возбудителей других ОРВИ он не действует вовсе.

Ингибиторы нейраминидазы – осельтамивир (Тамифлю) и занамивир (Реленза) эффективны для лечения гриппа (в том числе пандемического) при назначении не позднее 24-48 час.от начала клинических симптомов заболевания (между тем по данным Института гриппа большинство пациентов обращаются за медицинской помощью только на 2-3-и сутки заболевания), но не должны использоваться для лечения других ОРВИ, т.к. обладают избирательным действием исключительно  на нейраминидазу вируса гриппа.  Назначение Тамифлю для профилактики гриппа не рекомендуется во избежание распространения резистентных к этому препарату штаммов вируса гриппа, тем более что таковые уже появились. В отношении Занамивира следует отметить, что препарат не пригоден для широкого использования в клинической практике, т.к. может применяться только в виде ингаляций, что неприемлемо для детей дошкольного возраста и пожилых пациентов. Кроме того, возможен целый ряд нежелательных реакций, включая бронхоспазм и отек гортани.

Осельтамивир, равно как и занамивир, не производятся в РФ и отличаются высокой стоимостью. Альтернативой им для лечения не только гриппа, но и прочих ОРВИ  служат высокоэффективные отечественные препараты, в частности  индукторы интерферона.

Как известно, интерфероны (ИФН) являются медиаторами иммунитета (цитокинами), обладающими универсально широким спектром биологической активности, в частности антивирусным и иммуномодулирующим эффектом. Образование и действие ИФН составляет важнейший механизм врожденного (естественного) иммунитета. Система ИФН есть во всех клетках организма, при проникновении в клетку любого вируса в ней вырабатываются  ИФН, подавляющие вирусную репликацию, блокируя синтез вирусспецифических белков.

Выработка ИФН – первая линия защиты клетки от вирусной инфекции, значительно опережающая синтез специфических антител и другие факторы иммунитета. В отличие от антител, ИФН ингибируют внутриклеточные этапы репродукции вирусов в зараженных клетках и обеспечивают невосприимчивость к вирусам окружающих здоровых клеток. Попадая из ворот инфекции в кровь, ИФН распределяются по организму, предотвращая последующую диссеминацию вирусов. 

Антивирусные свойства более всего присущи ИФН-α и ИФН-β, а  ИФН–γ оказывает преимущественно иммунорегуляторные и антипролиферативные эффекты.

Наиболее детально изучены взаимоотношения системы ИФН  с вирусами гриппа. Установлено, что белок NS1 вируса  угнетает выработку ИФН   инфицированными клетками, что способствует быстрому прогрессированию  инфекции. Известно  также подавление защитного действия ИФН при респираторно-синцитиальной инфекции и некоторых  других ОРВИ. Указанные факты послужили основанием для использования препаратов ИФН в лечении и профилактике гриппа и ОРВИ,   а в последующем – для применения с этой целью индукторов интерферонов.

В нашей стране широкое применение нашли отечественные рекомбинантные  ИФН для лечения и профилактики ОРВИ, включая грипп: Альфарон,  Гриппферон, Ингарон (перечисленные препараты применяются в виде назальных капель), а также Виферон (гель, мазь, свечи ) и др.

К новому поколению лекарственных средств относятся индукторы интерферонов (ИИ), обладающие не только широкими антивирусными свойствами, но и иммуномодулирующим эффектом.

В отличие от ингибиторов нейраминидазы и экзогенных интерферонов, индукторы интерферонов имеют ряд преимуществ. К ним не формируется резистентность вирусов, они слабоаллергенны, не приводят к образованию в организме пациента антител к ИФН, и – что очень важно – стимулируют пролонгированную выработку организмом собственного интерферона, достаточного для достижения терапевтического и профилактического эффектов. Причем процесс этот более физиологичный, чем постоянное введение больших доз ИФН, которые к тому же быстро выводятся из организма и угнетают образование аутологичных интерферонов по принципу отрицательной обратной связи. Кроме того, индукторы интерферонов хорошо сочетаются с антибиотиками, иммуномодуляторами, противовирусными и симптоматическими средствами, используемыми в комплексной терапии гриппа и других ОРВИ.
Все наиболее известные ИИ разработаны отечественными учеными. Кагоцел®  — препарат последнего поколения среди индукторов ИФН.

Первые широкомасштабные рандомизированные слепые плацебо-контролируемые многоцентровые клинические испытания эффективности препарата Кагоцел®   у взрослых при лечении гриппа  и других ОРВИ, а также для  их профилактики проведены на базе НИИ гриппа РАМН (Санкт-Петербург), НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН (Москва) и Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова (Санкт-Петербург) ещё  в 2000  — 2003 гг.

Клинические исследования терапевтической активности Кагоцела осуществлялись у 550 больных, его получавших, и у стольких  же пациентов  группы сравнения, получавших плацебо, с диагнозами грипп А(Н3N2), В и А(Н1N1), парагрипп I, II и III типов, аденовирусная инфекция, РС-вирусная инфекция, а также грипп А(Н3N2), В и А(Н1N1), осложненные ангиной. Для лечения  взрослых больных использовалась следующая схема применения Кагоцела: по 2 табл. 3 раза в день в течение первых 2 дней, в последующие 2 дня — по 1 табл. 3 раза в день.

     Результаты проведенных клинических исследований продемонстрировали  высокую  эффективность Кагоцела при лечении больных гриппом, а также при других ОРВИ, что проявлялось в укорочении лихорадочного периода, более быстром исчезновении симптомов интоксикации и катарального синдрома по сравнению с плацебо. По клиническим данным и лабораторным  параметрам установлено отсутствие побочных явлений, токсических реакций, иммуносупрессивного влияния Кагоцела на показатели гуморального и клеточного иммунитета.

     Кагоцел® с успехом применяется  для лечения больных с различными ОРВИ, включая грипп, как в амбулаторной  клинической практике, так и в стационарах.

Клинические исследования эффективности профилактического действия Кагоцела впервые проводились  на базе лаборатории испытаний новых средств защиты от вирусных инфекций НИИ гриппа РАМН в 2000г, в период сезонного подъема заболеваемости. Двойные слепые плацебо-контролируемые исследования включали группу здоровых лиц в возрасте 18-20 лет, получавших с профилактической целью Кагоцел® (208 чел.), и контрольную группу (123 чел.), получавших плацебо. Все включенные в испытания применяли в течение 4 нед. Кагоцел®  или плацебо по следующей цикловой схеме: 2 дня по 2 табл. во время обеда, затем 5 дней перерыв. Выбор именно такой схемы обусловлен тем что, как уже упоминалось, даже при однократном применении Кагоцела ИФН циркулирует на терапевтическом уровне в течение одной недели, что исключает необходимость частого повторного введения препарата в профилактических схемах.

 Результаты этих и проведенных в последующие годы аналогичных исследований продемонстрировали достоверное снижение заболеваемости гриппом, а в случае его возникновения – более легкое течение и уменьшение числа осложненных форм.  
Полученные данные о высокой профилактической эффективности Кагоцела, удобная схема применения, отсутствие нежелательных явлений обосновали рекомендацию использовать Кагоцел® в качестве современного средства для профилактики гриппа и ОРВИ у взрослых в период сезонного и эпидемического подъема заболеваемости. Профилактическая эффективность Кагоцела была в последующем неоднократно подтверждена в клинических исследованиях.

За период 2000 — 2012гг. клинические плацебо-контролируемые исследования с участием более чем 2000 как взрослых, так и детей старше 3-х лет продемонстрировали высокую терапевтическую и профилактическую эффективность Кагоцела как при гриппе, вызванном различными типами и подтипами  вируса (в том числе пандемического), так и при прочих ОРВИ. В частности, в 2009 году из 580 медицинских сотрудников  ИКБ № 1 г.Москвы, имевших контакт с больными пандемическим гриппом, число которых составило 874 человека, и принимавших с профилактической целью Кагоцел®, лишь 1 медсестра заболела гриппом А Н1N1- 2009 и вскоре поправилась.

     Существенно, что Кагоцел® эффективен не только для лечения и профилактики гриппа, вызванного различными типами вируса, но и при других ОРВИ.

     Кагоцел® хорошо зарекомендовал себя и  в клинических и в экспериментальных исследованиях.

       В связи началом  пандемии гриппа, вызванного новым вирусом Н1N1, отсутствием  тогда соответствующей вакцины, необходимостью иметь в распоряжении отечественные противовирусные препараты, в июне 2009г.в НИИ гриппа СЗО РАМН и НИИ вирусологии  им. Д.И. Ивановского РАМН проведено изучение in vitro вирусингибирующей активности Кагоцела в отношении пандемических штаммов  вируса. При использовании Кагоцела отмечалось дозозависимое  снижение инфекционной активности вируса, причем  уровень противовирусного эффекта Кагоцела  сопоставим с противовирусным действием осельтамивиракарбоксилата (как известно, именно этот препарат рекомендован ВОЗ для профилактики и лечения пандемического гриппа). Установлено выраженное ингибирующее влияние Кагоцела как на продукцию вируса гриппа H1N1 в клеточной культуре, так и  на способность вирусного потомства к  репликации. Исследователи позиционировали Кагоцел® как одно из средств против пандемического штамма вируса гриппа, в особенности для профилактики заболевания. Кагоцел® был включен в 2009 году в Методические рекомендации Минздавсоцразвития РФ по профилактике и лечению пандемического («свиного») гриппа типа А/H1N1 у детей и взрослых.
    Как  известно, заболеваемость детей ОРВИ и гриппом в 3-4 раза превышает таковую у взрослых. В  связи с этим особое значение приобретают доказанная эффективность и безопасность применения Кагоцела у детей старше 3-х лет.

     Противовирусный препарат Кагоцел® включен в стандарты лечения среднетяжелых и тяжелых форм гриппа у взрослых, а также в перечень  жизненно необходимых  и важнейших лекарственных препаратов России  и федеральный резервный запас.            
 
    Таким образом, в сложных современных условиях, характеризующихся уникальной  особенностью – одновременной циркуляцией в человеческой популяции различных типов и подтипов вируса гриппа, появлением новых возбудителей острых респираторных вирусных инфекций, отечественное здравоохранение располагает несколькими противовирусными препаратами, среди которых достойное место занимает Кагоцел®. Препарат показан как для профилактики, так и для  лечения гриппа – сезонного и пандемического. С профилактической  целью Кагоцел®  может применяться планово в период сезонного подъёма заболеваемости ОРВИ, а  также экстренно, непосредственно после контакта с больными, что актуально как для членов семьи заболевшего, так и для медицинских работников.

Литература

1. Грипп: эпидемиология, диагностика, лечение, профилактика/Под ред. академика     РАМН, проф. О.И. Киселева, д.м.н. Л.М. Цыбаловой, академика РАМН, проф. В.И. Покровского. – М.: ООО Издательство «Медицинское информационное агенство», 2012 – 496.
2. Деева Э.Г. Грипп. На пороге пандемии: руководство для врачей. — М.: ГЭОТАР — Медиа . 2008-208с.
3. Действие препарата Кагоцел на инфекционные свойства  вируса гриппа А\V – Moscow/01/2009(H1N1) swL  в культурах клеток. //ГУ НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН- Москва, 2009- Отчет.
 4. Ершов Ф.И. Антивирусные препараты  (2-е издание): Справочник.- М.: ГЭОТАР – Медиа. 2006, 312с.
5 .Ершов Ф.И., Киселёв О.И. Интерфероны  и их индукторы(от молекул до лекарств)  М.:ГЭОТАР — Медиа. 2005, 368с.
6. Изучение вирусингибирующей активности Кагоцела в комбинации с арбидолом в отношении вируса гриппа H1N1. //НИИ гриппа СЗО РАМН – Санкт-Петербург, 2009 – Отчет о НИР.
7.Лыткина И.Н. Применение индукторов интерферонов в профилактике гриппа и острых респираторных вирусных инфекций. //Лечащий врач. 2006 .№9. С. 88-89
8. Максакова В.Л. Васильева  И.А., Ерофеева М.К. Применение препарата «Кагоцел» для лечения и профилактики гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций. // Медлайн-экспресс. 2009. №1. С. 42-45.
9. Малышев Н.А. ,КолобухинаЛ.В.,Меркулова Л.Н., Ершов Ф.И. Современные подходы к повышению эффективности терапии и профилактики гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций. // Consiliummedicum. 2005. Т.7 №10. С. 831-835
10. Меркулова Л.Н., Колобухина Л.В., Кистенева Л.Б. и др. Терапевтическая эффективность Кагоцела при лечении больных не осложненным гриппом и  гриппом, осложнённым ангиной.// Клин.фармакология и терапия. 2002,11(5).С. 21-23
11. Харламова Ф.С., Учайкин В.Ф., Бевза С.Л. и др. Клиническая эффективность Кагоцела при ОРВИ со стенозирующим ларинготрахеитом у детей.//Детские инфекции. 2008. №4. С. 28-35
12. Харламова Ф.С, Кладова О.В., Учайкин В.Ф и др. Возможности применения противовирусного препарата Кагоцел для профилактики и лечения гриппа и других острых сеспираторных инфекций у часто болеющих детей младшего возраста//Эпидемиология и инфекции. 2012.№1.С.32-40
13.http://rospotrebnadzor.ru/news
..
Оригинал опубликован в журнале «Поликлиника» за ноябрь №5(1)/2014