Обнаружены корни лекарственно-устойчивого туберкулёза
Туберкулёз — это всегда плохо, но в последние годы он становится всё хуже.
Резистентные штаммы туберкулёза находятся сейчас на подъёме, ограничивая варианты лечения, несмотря на десятилетия исследований антибиотиков. В 2010 году по меньшей мере 650 тыс. случаев заболевания продемонстрировали устойчивость к двум самым эффективным, передовым антибиотикам, а в 2012-м в Индии были обнаружены абсолютно резистентные и, по сути, неизлечимые штаммы патогена Mycobacterium tuberculosis.
Только что две группы учёных расшифровали полные геномы сотен образцов бактерии и опубликовали обширные каталоги мутаций, которые наделяют её резистентностью. Теперь мы знаем, каким образом заклятому врагу человечества удавалось избежать справедливого возмездия.
«Самая серьёзная проблема в борьбе с лекарственно-устойчивыми формами туберкулёза — это период между подозрением и подтверждением», — отмечает эпидемиолог Меган Мюррей из Гарвардской школы общественного здравоохранения (США), соавтор одного из исследований. Обладая более полным списком резистентных мутаций, врачи будут реже прописывать пациентам бесполезные медикаменты.
Группа г-жи Мюррей секвенировала 123 штамма, собранных по всему свету, и определила их местоположение на эволюционном древе. Затем специалисты приступили к поиску мутаций, которые, как уже показывалось ранее, приводили к резистентности на разных этапах эволюции бактерии. Удалось выделить все части генома M. tuberculosis, которые, по данным нескольких исследований, были связаны с сопротивлением к лекарственным препаратам, а также открыть 39 новых мутаций.
Вторая группа, которую возглавлял Лицзюнь Би из Института биофизики в Пекине (КНР), построила последовательности 161 образца, полученных у китайских пациентов, и проанализировала их с помощью аналогичного метода. Выявлено 84 гена и 32 других генетических региона, имеющих явное отношение к лекарственной устойчивости.
Два списка мало в чём совпадают — возможно, из-за того, что группы пользовались разными методами и изучали штаммы, которые начинали развивать резистентность из различных генетических отправных точек. «Тем не менее общий смысл тот же, — говорит г-жа Мюррей. — В процесс приобретения резистентности вовлечено намного больше генов, чем мы думали, и мы, правду сказать, не знаем, за что они отвечают. Организм может стать устойчивым множеством разных способов».
Согласно классическим представлениям, палочка Коха подхватывает мутации в ферментах, которые либо приводят в действие препараты, либо становятся целью последних. «Мы слишком долго держались этого стереотипа, — считает специалист по туберкулёзу Робин Уоррен из Стелленбосского университета (ЮАР), участник группы г-жи Мюррей. — Новые исследования говорят о том, что резистентность намного сложнее, чем нам мнилось».
Как показали обе работы, многие участки, отвечающие за устойчивость, воздействуют на амилоидные клеточные оболочки M. tuberculosis. Одни меняют их структуру или проницаемость. Другие влияют на выработку своего рода молекулярных насосов, которые изгоняют лекарственные препараты, проникающие в клетки. Третьи ускоряют видоизменение бактерий, что позволяет им быстрее обзаводиться выгодными мутациями.
Учёные к тому же идентифицировали мутации, которые склонны влиять на другие гены резистентности, либо повышая их активность, либо компенсируя их неблагоприятное воздействие, в результате чего бактерии, несущие такие гены, не проигрывают конкуренцию штаммам, чувствительным к препаратам.
В то же время роль многих выявленных регионов остаётся неясной. «Примерно половина генов в нашем списке имеет имена, однако мы не знаем, чем они занимаются», — подчёркивает г-жа Мюррей. Например, в её перечне есть 16 генов из семейства PE/PPE, присущих только M. tuberculosis и её родне, функции которых остаются по большей части неизвестными.
Фтизиатр Уильям Джекобс-мл. из Медицинского колледжа им Альберта Эйнштейна (США) отмечает, что теперь учёным предстоит обосновать свои списки: «Нужно убрать мутацию и показать, что она действительно вызывает то, в чём вы её подозреваете».
Группа г-жи Мюррей уже приступила к этой работе: учёные вызвали мутацию гена ponA1 и показали, что она позволила палочке Коха выстоять перед двойной дозой рифампицина. «Что-то подобное должно произойти в более широком масштабе со всеми из этих генов», — поясняет она.
Исследования говорят о том, что M. tuberculosis приобретает резистентность маленькими шажками, каждый из которых в отдельности обладает небольшим эффектом. «По-видимому, для выхода на высокий уровень устойчивости требуется немало таких шажков», — считает г-жа Мюррей. Дэвид Элланд из Ратгерского университета (США) подтверждает эту точку зрения: его группа секвенировала 63 клинические пробы палочки Коха, на которые обрушили самый передовой препарат этамбутол. Учёные обнаружили мутации по крайней мере в четырёх генах, которые взаимодействовали друг с другом и тем самым повысили способность бактерии противостоять лекарству. Иными словами, некоторым штаммам были по колено дозы, в 16 раз превышавшие те, что для других стали смертельными.
Знание об этих маленьких шажках поможет клиницистам проследить за штаммами, которые обещают приобрести резистентность высокого уровня, или изобрести препараты, способные своевременно воспрепятствовать этой эволюции.
«Мечты, мечты, — вздыхает эпидемиолог Хелен Кокс из неправительственной организации «Врачи без границ«. — Не научились мы ещё производить такие антитуберкулёзные препараты, которые были бы направлены на конкретные цели. Пока всё больше стреляем в молоко». Тем не менее она рада уже тому, что удалось понять сложную природу лекарственной устойчивости в противовес простой дихотомии «резистентность или восприимчивость».
Результаты исследований опубликованы в журнале Nature Genetics здесь, тут и в этом месте.
P.S.: Параллельно Себастьян Ганьо из Швейцарского института тропического и общественного здравоохранения и его коллеги выяснили, что палочка Коха возникла примерно 70 тыс. лет назад. Об этом свидетельствует сравнение мутаций, накопившихся в геномах 259 штаммов. Интересно, что именно в это время люди начали активно покидать Африку и расселяться по всему миру. Вместе с ними эволюционировала и расселялась M. tuberculosis. По-видимому, большое разнообразие штаммов и эволюционный успех бактерии по крайней мере отчасти связаны с умножением и увеличением разнообразия человеческих популяций. Об этом исследователи тоже сообщают в Nature Genetics.
Подготовлено по материалам Nature News.
