Нейрофармакологи приблизились к созданию антидепрессантов нового поколения

Международной команде нейрофармакологов впервые удалось декодировать молекулярную структуру двух рецепторов серотонина, что открывает возможности для создания лекарственных препаратов против депрессии, мигрени и ожирения следующего поколения. Результаты двух исследований опубликованы 21 марта в журнале Science.

Один из основных нейромедиаторов и гормонов, серотонин играет ключевую роль в регуляции многих физиологических процессов в организме, в первую очередь это касается сна, аппетита и настроения. Расположенные на внешних мембранах нервных клеток, рецепторы серотонина (5-HT рецепторы), относящиеся к классу рецепторов, сопряженных с G-белком, помимо своего основного лиганда, взаимодействуют также с различными лекарственными и психоактивными веществами. Активация рецепторов запускает внутриклеточные процессы, ведущие к сигнальному каскаду химических реакций, приводящих к изменению самочувствия, восприятия и поведения.

Некоторые препараты по неизвестным до сих пор причинам по-разному связываются с 5-HT рецепторами, или взаимодействуют не с одним, а с несколькими, что, в конечном итоге, приводит к нежелательным побочным эффектам, поэтому понимание того, как устроены эти молекулы, позволит разработать лекарства селективного действия, запускающие именно те сигнальные каскады реакций, которые требуется.

Обе команды, в состав которых входили специалисты из ведущих научных центров США и Китая, используя метод рентгеновской кристаллографии, изучили молекулярную структуру двух подтипов серотониновых рецепторов — 1B и 2B. Было установлено, в частности, что эти молекулы имеют очень сходные структуры строения сайта связывания с лигандом, однако у подтипа 1B внеклеточный участок связывания оказался на 0,3 нанометра (3 ангстрема) шире, чем у 2B.

Это объясняет, по мнению авторов, почему два этих рецептора по-разному взаимодействуют с некоторыми веществами, в частности известный феномен, благодаря которому подтип 2B называют «рецептором смерти» — часть лекарственных препаратов, активирующих этот подтип, оказывает негативное влияние на функцию сердечной мышцы.

Кроме того, авторами были исследованы последствия выявленных различий для сигнальных каскадов химических реакций, что является ключевым моментом в свете достижения направленного действия лекарственных препаратов. Авторы активировали оба подтипа с помощью диэтиламида лизергиновой кислоты (ЛСД), структура которого сходна со структурой серотонина, и антимигренозного препарата эрготамина. Эти лиганды спровоцировали два различных сигнальных каскада у подтипа 1B, в то время как подтип 2B проявил функциональную селективность, запустив только один такой каскад.

Как отмечают авторы, им удалось существенно приблизиться к пониманию процессов, лежащих в основе взаимодействий между серотониновыми рецепторами и их лигандами. Если в дальнейшем удастся научиться контролировать каскады химических реакций, являющиеся последствиями таких взаимодействий, то это позволит получить препараты узконаправленного действия с минимальными побочными эффектами.

Стоит отметить, что за исследования рецепторов, сопряженных с G-белком, Роберт Лефковиц (Robert Lefkowitz) и Брайан Кобилка (Brian Kobilka) получили Нобелевскую премию по химии 2012 года.